Logo GenDocs.ru

Поиск по сайту:  


Загрузка...

Ответы к экзамену по токсикологии - файл 1.doc


Ответы к экзамену по токсикологии
скачать (492.5 kb.)

Доступные файлы (1):

1.doc493kb.03.12.2011 13:09скачать

содержание
Загрузка...

1.doc

  1   2   3   4
Реклама MarketGid:
Загрузка...
1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЯДА
Определение же понятия яда вызывает известные затруднения. Прежде всего следует подчеркнуть, что абсолютных ядов нет, т.е. нет веществ, которые в любых условиях вызывают отравления. Токсическое вещество может стать ядом лишь при известных условиях. Иными словами, условия действия являются предпосылкой отравления, следовательно, они должны входить в понятие яда.

Ядом называется вещество, которое, действуя химически или физико-химически, будучи введено в организм извне даже в малых количествах, при определенных условиях вызывает расстройство здоровья и смерть.

Как известно, ядовитые вещества могут образовываться в организме человека при некоторых заболеваниях и состояниях (например, при инфекциях, нарушениях обмена, неполноценном питании). Организм постоянно вырабатывает гормоны, которые в большом количестве действуют как яды, т.е. эти вещества ядовиты не качественно, а количественно. И наконец, известно много ядовитых веществ, которые в малых дозах применяются как лекарства (некоторые алкалоиды, препараты ртути, мышьяк и т.д.).

Действие яда зависит от ряда условий.

Условия, зависящие от самого яда:

Количество: смертельная доза, т.е. минимальное количество ядовитого вещества, вызывающее смерть человека (атропин — 0,1 г, мышьяк — 0,2 г, морфин — 0,2 г и т.д.).

Качество: растворимость, вещества, которые не растворяются в жидких тканях организма, не вызывают отравления (например, нерастворимая соль HgCl (каломель) безвредна, а растворимая соль HgCl2 (сулема) является сильнейшим ядом.

Состояние и вид приема: физическое состояние яда также имеет большое значение при отравлениях (например, быстрее всего действует газообразное вещество, поскольку оно интенсивно всасывается в кровь, причем в больших количествах; при приеме через рот яд действует быстрее в растворе, а не в твердом виде).

Концентрация: играет существенную роль в процессе отравления (например, соляная кислота в разведенном виде применяется как лекарство, но то же количество концентрированной кислоты действует как яд).

Сопутствующие вещества, с которыми принят яд, также существенно влияют на процесс отравления или его нейтрализацию (например, молоко и другая жиросодержащая пища способствуют отравлению фосфорсодержащими ядами; нейтрализующее действие наблюдается при приеме сулемы с богатой белками пищей).

Длительность хранения яда и степень его сохранности оказывают заметное влияние на отравление.

Возраст. Грудные и маленькие дети очень чувствительны к опию, алкоголю и относительно менее чувствительны к стрихнину.

Состояние здоровья. У людей истощенных или страдающих хроническими заболеваниями резче и быстрее сказывается действие ядовитых веществ. При болезнях почек ядовитое вещество, даже данное в лечебной дозе, может аккумулироваться в организме вследствие расстройства выделения и вызвать тяжелые отравления.

Вес. Попадающий в организм яд распространяется по органам и тканям и поэтому смертельная доза его прямо пропорциональна весу пострадавшего. Большое значение имеет и степень наполнения желудка.

Пол. Сам по себе он не оказывает существенного влияния на течение отравления. Повышенная чувствительность женщин наблюдается в определенные периоды (состояние менструации, беременности и т.д.)

Привыкание. Играет существенную роль в процессе отравления. Хорошо известно привыкание к алкоголю, морфию, кокаину и некоторым другим веществам. Наркоманы могут принимать большие дозы наркотиков, смертельные для здоровых людей. Но внешнее отсутствие токсического эффекта при привыкании не указывает еще на отсутствие отравления. В действительности привыкание дается ценой очень глубокого и сильного отравления организма. В противоположность привыканию у ряда лиц наблюдается повышенная чувствительность к некоторым веществам (например, к антибиотикам, хинину, йоду, новокаину и ряду других), принимаемым в лечебных дозах.

^ 2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ «ТОКСИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ»
Большинство отравлений обусловлено всасыванием ядовитого вещества и поступлением его в кровь. Поэтому наиболее быстрое и эффективное действие яда проявляется при введении его непосредственно в кровяное русло. Например, употребление женщиной алкоголя или различных лекарственных веществ в период беременности оказывает вредное влияние на ребенка. Особенно чувствителен плод в период внутриутробного развития к салицилатам и алкоголю, что может привести впоследствии к врожденным порокам. В период беременности алкоголь легко проникает через плаценту в кровь плода, достигая в ней той же концентрации, что и в крови матери, и это связано с анатомическими особенностями кровоснабжения плода.

Токсичность (греч. Toxikon - яд) является важнейшей характеристикой ОВ и других ядов, определяющей их способность вызывать патологические изменения в организме, которые приводят человека к потере боеспособности (работоспособности) или к гибели.

Количественно токсичность 0В оценивают дозой. Доза вещества, вызывающая определенный токсический эффект, называется токсической дозой (D)

Токсическая доза, вызывающая равные по тяжести поражения, зависит от свойств 0В или яда, пути их проникновения в организм, от вида организма и условий применения 0В или яда.

Для веществ, проникающих в организм в жидком или аэрозольном состоянии через кожу, желудочно-кишечный тракт или через раны, поражающий эффект для каждого конкретного вида организма в стационарных условиях зависит только от количества 0В или яда, которое может выражаться в любых массовых единицах. В химии 0В обычно токсодозы выражают в миллиграммах.

В в ядов определяют экспериментальным путем на различных животных, поэтому чаще пользуются понятием удельной токсодозы — дозы, отнесенной к единице живой массы животного и выражаемой в миллиграммах на килограмм.

Различают смертельные, выводящие из строя и пороговые токсодозы,
3. ТОКСИЧНОСТЬ
Токсичность (греч. Toxikon - яд) является важнейшей характеристикой ОВ и других ядов, определяющей их способность вызывать патологические изменения в организме, которые приводят человека к потере боеспособности (работоспособности) или к гибели.

Количественно токсичность 0В оценивают дозой. Доза вещества, вызывающая определенный токсический эффект, называется токсической дозой (D)

Токсическая доза, вызывающая равные по тяжести поражения, зависит от свойств 0В или яда, пути их проникновения в организм, от вида организма и условий применения 0В или яда.

Для веществ, проникающих в организм в жидком или аэрозольном состоянии через кожу, желудочно-кишечный тракт или через раны, поражающий эффект для каждого конкретного вида организма в стационарных условиях зависит только от количества 0В или яда, которое может выражаться в любых массовых единицах. В химии 0В обычно токсодозы выражают в миллиграммах.

Токсические свойства 0В в ядов определяют экспериментальным путем на различных животных, поэтому чаще пользуются понятием удельной токсодозы — дозы, отнесенной к единице живой массы животного и выражаемой в миллиграммах на килограмм.

Токсичность одного и того же ОВ даже при проникновении в организм одним путем различна для разных видов животных, а для конкретного животного заметно различается в зависимости от способа поступления в организм. Поэтому после численного значения токсодозы в скобках принято указывать вид животного, для которого эта доза определена, и способ введения ОВ или яда. Например запись: «GВ, Dсмерт 0,017 мг/кг (кролики, внутривенно)» означает, что доза вещества GВ 0,017 мг/кг, введенная кролику в вену, вызывает у него смертельный исход.

Различают смертельные, выводящие из строя и пороговые токсодозы,

^ 4. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ НАУКИ «ТОКСИКОЛОГИИ»
Токсикология имеет многовековую историю. Она возникла вначале на основе наблюдений, в результате которых было установлено, что течение и исход болезни могут быть связаны с воздействием на организм веществ, извлеченных из некоторых растений или животных, а также веществ минерального происхождения.

Важные наблюдения о действии ядов позволили врачам древности направлять усилия на борьбу с отравлениями и на поиски противоядий. Так, труды Гиппократа (V-IV века. до н.э.), Галена (II век н.э.), Ибн Сины (Авиценны) (Х-ХI века н.э.) способствовали формированию представлений о действии ядов и противоядий, содержали попытки классификации ядовитых веществ.

Становление токсикологии как науки связано прежде всего с развитием экспериментальной медицины, с трудами Клода Бернара (1813-1878), И.М. Сеченова (1828-1905), И.П. Павлова (1849-1936).

Клод Бернар ввел в медицину экспериментальный метод, позволивший воспроизводить отравление у животных.

Большое значение для развития экспериментальной токсикологии имели и труды профессора Военно-медицинской академии Н.П. Кравкова (1865-1924), в которых были предложены методы анализа действия ядовитых веществ.

Исторически токсикология сложилась в отдельную научную дисциплину на основе наблюдений за отравленными людьми, поэтому в медицине прежде всего развилась судебная токсикология. Эта первоначальная направленность токсикологии определялась тем, что необходимость токсикологических исследованиях особенно остро стояла перед смежными науками – судебной медициной и фармакологией. В ее становление большой вклад внесли профессора ВМедА А.П. Нелюбин, Д.П. Косоротов и Е.В. Пеликан.

Первое руководство по судебно-медицинской химии, общей токсикологии или науке о ядах и противоядиях, изданное в 1851 г., принадлежит А.П. Нелюбину.

Начало ХХ века ознаменовалось стремительным развитием промышленности и первым массовым применением химических веществ в военных целях. Если задачи, выдвигаемые промышленностью, сводились прежде всего к предупреждению и лечению в основном хронических отравлений, то военная наука требовала ответа относительно предупреждения и лечения острых и исключительно тяжелых поражений.

Это привело к возникновению двух самостоятельных разделов – промышленной и военной токсикологии.

Большой вклад в развитие промышленной токсикологии внесен Н.В. Лазаревым (1898-1974), в течение ряда лет возглавлявшим кафедру фармакологии ВмедА. Под его редакцией написан капитальный труд “Химически вредные вещества в промышленности” (1951). Широкое использование химии в сельском хозяйстве выдвинуло новые токсикологические аспекты, что привело к возникновению сельскохозяйственной токсикологии. В последующие годы наметилась тенденция к выделению других направлений токсикологии применительно к условиям труда различных профессий (авиационная, корабельная, пищевая, коммунальная и т.д.).

В настоящее время перед токсикологией возникают новые вопросы из сферы экологии. Рассеивание в атмосфере и гидросфере химических отходов промышленности, выхлопных газов транспорта, ядохимикатов, количество которых ежегодно измеряется миллионами тонн, содержащих вещества с высокой активностью, мутагенным, тератогенным действием, представляет опасность для всего живущего на Земле и требует проведения защитных и профилактических мероприятий социального характера, направленных на охрану среды от вредного химического воздействия. Из всех разделов частной токсикологии наибольшее значение для подготовки военного врача имеет военнаятоксикология, которая выделилась в самостоятельную научную дисциплину, как было сказано ранее, в период первой мировой войны, когда химическое оружие было применено в массовых масштабах (итог – 1,3 млн. пораженных).

Идея химической войны не нова, но ее реализация оказалась возможной только в ХХ веке, что непосредственно связано с развитием материальной базы: химии, химической промышленности и военной техники.

Крупнейшие отечественные ученые, представители различных специальностей – Н.Д. Зелинский, А.А. Лихачев, Г.В. Хлопин и другие – стали пионерами в области военной токсикологии. Дальнейшее развитие токсикологии в нашей стране связано с такими именами, как, В.М. Карасик, Н.В. Лазарев, А.И. Черкес, Ю.В. Другов, А.А. Покровский, С.Н. Голиков, Н.Н. Савицкий, Е.В. Гембицкий, Н.В. Саватеев и др. Их перу принадлежат капитальные труды по общей и военной токсикологии, как, например: “Медико-санитарные основы военно-химического дела” (С.В. Аничков, А.А. Лихачев, Б.И. Предтеченский), “Руководство по токсикологии отравляющих веществ” (ред. А.И. Черкес), “Руководство по токсикологии отравляющих веществ” (ред. С.Н. Голиков), “Санитарно-химическая защита” (ред. Ю.В. Другов), “Курс военной токсикологии” (ред. Б.Д. Ивановский), “Военная токсикология, радиология и медицинская защита” (ред. Н.В. Саватеев).

Судебная токсикология: А. П. Нелюбин, Д. П. Косоротов и Е. В. Пеликан. Первое руководство по судебно-медицинской химии, общей токсикологии или науке о ядах и противоядиях, изданное в 1851 г., принадлежит А. П. Нелюбину. Е. В. Пеликан был редактором первого переводного руководства по токсикологии, а Д. П. Косоротов - автор одного из первых учебников по токсикологии, изданного в 1911 г. в нашей стране.

Большой вклад в развитие промышленной токсикологии внесен Н. В. Лазаревым, возглавлявшим кафедру фармакологии Военно-медицинской академии.

Из всех разделов частной токсикологии наибольшее значение для подготовки военного врача имеет военная токсикология, которая выделилась в самостоятельную научную дисциплину в период Первой мировой войны, когда химическое оружие было применено в массовых масштабах. Идея химической войны не нова, но ее реализация оказалась возможной только в XX в., что непосредственно связано с развитием материальной базы: химии, химической промышленности и военной техники.

Применение ОВ в Первую мировую войну привело к необходимости разработки средств защиты от ОВ, что в свою очередь потребовало тщательного изучения токсикологии ОВ. Крупнейшие отечественные ученые, представители различных специальностей - Н. Д. Зелинский, А. А. Лихачев, Г. В. Хлопин и другие - стали пионерами в этой области.

Дальнейшее развитие токсикологии в нашей стране связано с именами ученых, работавших в области как теоретической токсикологии (С. В. Аничков, В. М. Карасик, Н. В. Лазарев, Н. С. Правдин, А. И. Черкес, В. М. Рожков, Ю. В. Другов, А. А. Покровский, С. Н. Голиков, Л. А. Тиунов, И. В. Саноцкий, Ф. П. Тринус), так и клинической (Н. Н. Савицкий, Б. Д. Ивановский, П. Л. Сухинин, Е. В. Гембицкий, Е. А. Лужников).

^ 5. РАЗДЕЛЫ ТОКСИКОЛОГИИ
Изучением отравлений занимается наука о ядах — токсикология. Она изучает физические и химические свойства ядов, вредное действие, пути проникновения, превращение ядов в организме, средства предупреждения и лечения отравлений и возможности использования действия ядов в медицине и промышленности.

Различают:

1. Профессиональную токсикологию, исследующую влияние промышленных веществ на организм рабочих.

2. Производственную токсикологию, которая изыскивает новые вещества природного или синтетического характера для промышленного и медицинского потребления.

3. Сельскохозяйственную токсикологию, изучающую яды, применяемые для борьбы с сельскохозяйственными вредителями.

4. Токсикологию химических боевых веществ, которая изучает возможность применения различных ядов для военных целей.

5. Медицинскую токсикологию, изучающую действие ядов на организм человека с целью предупреждения отравлений, их лечения, создания противоядий, а также исследования изменений, развивающихся в организме при приеме ядов.

Ветеринарная токсикология является отраслью медицинской токсикологии; она изучает действие ядов на животных.

Судебномедицинская токсикология, также являющаяся отраслью медицинской токсикологии, изыскивает наиболее эффективные способы обнаружения яда, вызвавшего отравление, путем судебномедицинского исследования трупа, а также судебно-химического исследования внутренних органов и выделений пострадавшего.

^ 6. ЦЕЛЬ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Выбор продолжительности эксперимента при изучении токсических свойств изучаемых веществ определяется целями исследования (таблица 1).
Острый токсикологический эксперимент используется для моделирования острой токсичности вещества, проявляющейся после его однократного или повторного введения через короткие (не более 6 часов) интервалы в течение суток. Целями изучения острой токсичности являются определение безвредных, токсических, летальных доз вещества, его способности к кумуляции, а также причин гибели животных.
Подострый эксперимент проводится для определения допустимых условий воздействия, оптимальных суточных доз, для выбора доз в хроническом эксперименте.
Исследование токсических свойств веществ в субхроническом и хроническом экспериментах осуществляется с целью установления степени их повреждающего действия при длительном введении, определения уровня обратимости вызываемых ими повреждений, а так же выявления наиболее чувствительных к токсическому действию органов и систем организма.


Продолжительность и цели токсикологического эксперимента


Характер эксперимента


Продолжительность


Цели эксперимента


Острый

Однократное введение;

1 сутки

Определение смертельных доз, среднего времени гибели, порога острого действия химических веществ

Подострый

2-8 недель


Определение кумуляции, аллергического действия, влияния на репродуктивную функцию химических веществ


Субхронический

13-18 недель


Определение пороговой дозы общетоксического действия при установлении ПДК веществ в воздухе


Хронический

6-12 месяцев


Определение пороговой дозы общетоксического действия при установлении ПДК веществ в воде и пище


Пожизненный

от 1 года и более


Определение пороговой дозы общетоксического действия химических веществ


^ 7. КЛАССИФИКАЦИЯ ЯДОВ
Яды (токсические вещества), химические вещества, способные при попадании в организм в достаточных дозах вызывать интоксикацию (отравление) или смерть. Яды могут попасть в организм через рот, легкие или кожу (путем чрезкожного введения), либо абсорбироваться на коже при контакте с ней.

Классификация. Один из возможных способов классификации ядов основан на объединении их в группы по химическим и физическим признакам, например кислоты, щелочи, алкалоиды, промышленные растворители, неорганические соединения, органические соединения, ядовитые газы, ядовитые пищевые продукты. Кроме того, яды можно классифицировать по их физиологическому действию. Ряд химических веществ выступает в качестве ядов местного действия; в их числе: 1) едкие вещества, разрушающие ткани при непосредственном контакте (неорганические кислоты, едкие щелочи и фенол); 2) раздражающие вещества, в частности соединения мышьяка, свинца, ртути, цинка. Другую категорию составляют яды системного действия; они попадают в кровоток и воздействуют на сердце, почки, нервную систему и другие жизненно важные органы. К этому типу относятся цианиды, снотворные, производные опия и стрихнин.

^ В судебной медицине придерживаются в основном следующей классификации.

I. Едко-раздражающие яды, вызывающие тяжелое, резко выраженное местное прижигание. При проглатывании их в жидком виде подобные изменения наблюдаются в желудочно-кишечном тракте, а при вдыхании в газообразном и парообразном состоянии — в дыхательных путях и легких. К едко-раздражающим ядам относятся: кислоты (серная, соляная, уксусная и др.), щелочи (например, едкий натр, едкое кали, каустическая сода), фенол и его производные (в частности, карболовая кислота, лизол, крезол), едкие газы (хлор, бром, аммиак и др.).

II. Резорбтивные яды не вызывают местных изменений, но, всосавшись в кровь, проявляют избирательное действие на те или иные органы и ткани. Резорбтнвно действующие яды подразделяются на три основные подгруппы:

1) деструктивные (разрушающие яды). Они являются переходной группой от едко-раздражающих ядов к двум следующим подгруппам — кровяным и функциональным. Деструктивные яды действуют в основном на клетки внутренних органов (печень, почки, мышцу сердца), вызывая в них жировое или белковое перерождение, которое часто можно установить даже на глаз при вскрытии трупа, а еще детальнее при гистологическом исследовании. Эту группу ядов составляют соединения ртути, свинца, цинка, марганца, хрома, мышьяка, фосфора и др.; 2) кровяные яды. Всасываясь и попадая в кровяное русло, они действуют непосредственно на красные кровяные тельца — эритроциты, вызывая склеивание их, а также нарушают функцию красящего вещества — гемоглобина крови. При этом яды образуют соединения с гемоглобином, лишают его способности переносить необходимый для организма кислород, вследствие чего нарушаются функции органов. К кровяным ядам относятся: мышьяковистый водород, бертолетова соль, угарный и светильный газ, нитробензол, анилин и его производные, ядовитые грибы.

III. Нервно-функциональные яды парализуют, угнетают или возбуждают центральную нервную систему и сердце. При отравлении ими каких-либо характерных видимых изменений в органах и системах организма не отмечается и только по клинической картине и результатам судебно-химического анализа и других лабораторных исследований можно установить принадлежность яда к этой подгруппе. Нервно-функциональные яды делятся на общефункциональные и церебро-спинальные. К первым относятся общеасфиктические яды (синильная кислота, углекислота, сероводород и др.).

Церебро-спинальные яды по проявлению своего действия на организм делятся на снотворные (производные барбитуровой кислого! — веронал, люминал, барбамил и др.), наркотические так называемого жирного ряда (например, этиловый, метиловый, амиловый спирты, хлороформ, этиленгликоль), наркотические алкалоидной группы (морфин, кодеин, кофеин и др.), судорожные (стрихнин, цикутотоксин и др.).

Каждый яд, действуя избирательно на определенные органы или ткани, в какой-то степени влияет и на весь организм. Однако на первый план выступают клинические проявления и изменения в клетках и органах, соответствующие действию данного вещества на тот или иной орган. Имеются отдельные яды, которые влияют на определенные системы и даже группы клеток организма. Так, кураре поражает избирательно только окончания двигательных нервов скелетных мышц, а атропин парализует определенный отдел нервной системы, в частности блуждающий нерв.

^ Бытовые токсические вещества. Многие ядовитые химические вещества часто встречаются в быту и могут стать причиной отравления.

Основные из них.

Антифризы: этиленгликоль, метиловый спирт.

Гербициды: 2,4-D, сульфамат аммония, соединения мышьяка, атразин, паракват.

^ Дезинфицирующие средства: растворы формальдегида, гипохлориты, соли аммония, фенолы.

Инсектициды: ДДТ, хлордан, линдан, паратион, никотин, фторид натрия, соединения таллия, дурсбан, пиретрин.

^ Краски: соединения свинца, красители, пигменты, масла, растворители.

Крысиные яды: нафтилтиокарбамид, варфарин, фосфид цинка, соединения мышьяка, свинца и таллия, фосфор (желтый или белый), стрихнин.

^ Лекарственные психотропные средства: барбитураты, антидепрессанты.

Минеральные пищевые добавки: препараты железа в таблетках.

Обезболивающие: производные опия, хлороформ.

Разбавители красок: скипидар, бензин, уайт-спирит.

Репелленты: пара-дихлорбензол, нафталин, камфора, смола кедра, диметилфталат.

Слабительные: сульфат магния, сульфат натрия (глауберова соль), фенолфталеин (пурген).

^ Средства огнетушения: четыреххлористый углерод, бромистый метил.

Средства для растирания: спирты, капсин и другие мази, содержащие метилсалицилат, ментол, горчичное масло.

^ Средства для ухода за волосами: спирты, сульфид бария, тиогликоляты, броматы, персульфаты, пербораты.

Средства для снятия красок: спирты, хлористый метилен, ацетон, бензол, метилэтилкетон, щелок (гидроксид натрия).

^ Фумиганты (препараты для окуривания): цианиды, сероуглерод, четыреххлористый углерод, хлорпикрин, бромистый метил, оксид этилена, пара-дихлорбензол.

Фунгициды: бордосская жидкость (смесь сульфата меди и гашеной извести), хлорфенолы (в т.ч. пентахлорфенол), дитиокарбаматы, ортоцид, креозот.

^ Чистящие средства: аммиак, щелок (гидроксид натрия), фосфат натрия и полифосфаты, бура, борная кислота и бораты, стиральная сода (карбонат натрия), щавелевая кислота, соляная кислота, четыреххлористый углерод, бензол, бензин-растворитель, уайт-спирит, отбеливатели типа гипохлорита натрия.

^ Другие токсические вещества, встречающиеся в быту. Среди них: алкалоиды (аконит, апоморфин, морфин, никотин, стрихнин); амилацетат; анилин; арника; арсин; аспирин и другие салицилаты; ацетальдегид; ацетилен и его соединения; белладонна; бензол; бериллий и его соединения; бром; бромистый этил; винилхлорид; гидрохинон; диметилсульфат; динитрофенол; диоксан; дихлорметиловый эфир; дым и газы, образующиеся при пожаре; иод; иодоформ; канализационный газ; кислоты (азотная, ледяная уксусная, плавиковая, серная, фосфорная); кротоновое масло; ксилол; кураре; метилформиат; никелевая пыль; нитраты и нитриты; нитробензол; нитроглицерин; озон; оксид кальция; оксиды азота; перекись водорода; пикриновая кислота; пиридин; пирокатехин; радиоактивные вещества; резорцинол; ртуть и ее соли; сернистый газ; сероводород; сероуглерод; соединения бария; соединения ванадия; соединения висмута; соединения кадмия; соединения селена; соединения сурьмы; соединения теллура; соединения цинка; соли калия; соли олова; соли серебра; сульфаниламидные препараты; тетралин; тетрахлорэтилен; толуидинтрихлорэтилен; толуол; трикрезилфосфат; углекислый газ; фенилендиамин; формальдегид; фосген; фосфин; хлор; хлоралгидрат; хлористый метил; хлористый этил; этилацетат; эфир.

8. ТОКСИКОКИНЕТИКА
Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации.

С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое и т.д.) с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами.

В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его растворения, диффузии, конвекции в жидких средах, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.

Растворение - накопление вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся (в поте, жировой смазке кожи, желудочном или кишечном соке и т.д.) вещества.

Конвекция - механическое “перемешивание” среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворенного в ней. Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах существенно ниже, чем в крупных сосудах (в капиллярах - 0,03 - 0,05 см/сек; в аорте - 20 см/сек), перемешивание токсиканта в крови, в основном осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах.

Диффузия - перемещение массы вещества в среде в соответствии с градиентом концентрации, осуществляемое вследствие хаотического движения молекул. Физиологически значимые диффузионные процессы осуществляются на небольшие расстояния - от нескольких микрон до миллиметра. Дело в том, что время диффузии возрастает пропорционально квадрату пути, проходимому молекулой (для диффузии на расстояние 1 мкм потребуется время 10-2 с, для 1 мм - 100 с, для 10 мм - 10000 с, т.е. три часа). Поэтому за счет диффузии в организме осуществляется, главным образом, преодоление веществами различного рода барьеров и их распределение внутри клеток.

Фильтрация - движение растворенного вещества вместе с растворителем через пористые мембраны под действием гидростатического давления.

Осмос - процесс перемещения растворителя через мембрану, не проницаемую для растворенного вещества, в сторону более высокой концентрации последнего, под влиянием силы осмотического давления. Осмотическое давление раствора пропорционально количеству частиц растворенного вещества.

Токсикокинетические характеристики вещества обусловлены как его свойствами, так и особенностями структурно-функциональной организации клеток, органов, тканей и организма в целом.

К числу важнейших свойств вещества, определяющих его токсикокинетику, относятся:

  • агрегатное состояние. Как известно вещество может находиться в твердом, жидком и газообразном состоянии. Биодоступность ксенобиотика, т.е. его способность поступать во внутренние среды организма, а также пути проникновения во многом определяются агрегатным состоянием. Так, пары синильной кислоты поступают в организм через легкие, жидкая синильная кислота может попасть в организм через кожу (в очень ограниченном количестве) и через желудочно-кишечный тракт, через желудочно-кишечный тракт поступают также соли синильной кислоты и их растворы;

  • коэффициент распределения в системе “масло/вода”. Определяется отношением растворимости вещества в неполярных растворителях (в том числе липидах) к растворимости в воде. Этот показатель влияет на способность соединений преимущественно накапливаться в соответствующей среде (жирорастворимые накапливаются в липидах; водорастворимые - в водной фазе плазмы крови, межклеточной и внутриклеточной жидкости), а также преодолевать биологические барьеры;

  • размер молекулы. Чем больше молекула, тем меньше скорость ее диффузии, тем в большей степени затруднены процессы фильтрации и т.д. Поэтому размеры, прежде всего, влияют на проницаемость ксенобиотиков через биологические барьеры. Так, молекула СО (оксид углерода, угарный газ) практически мгновенно проникает в организм через легкие и быстро распределяется в крови и тканях, а молекуле ботулотоксина (МВ более 150000) для этого требуются часы;

  • наличие заряда в молекуле. Влияет на прохождение веществ через барьеры и их растворимость в различных биосредах. Заряженные молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и тканей. Даже ионы одного и того же элемента, имеющие различный заряд, по-разному преодолевают биологические барьеры: ионы Fe+2 - всасываются в желудочно-кишечном тракте, а Fe+3 - нет;

  • величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований. Определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших на ионы в условиях внутренней среды;

  • химические свойства. Влияют на сродство токсикантов к структурным элементам клеток различных тканей и органов.

Важнейшими характеристиками организма, влияющими на токсикокинетику ксенобиотиков, являются свойства его компартментов и разделяющих их биологических барьеров. Основными свойствами компартментов являются:

  • соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, органы могут содержать большое количество липидов (биологические мембраны, жироая ткань, мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т.д.). Чем больше жира в структуре, тем в большем количестве в ней накапливается жирорастворимые вещества. Так, жирорастворимый хлорорганический пестицид дихлордифенилтрихлорметилметан (ДДТ) будет накапливаться в жировой клетчатке и сальнике. Хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко проникают в мозг.

  • наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей, с высоким содержанием цистеина (кожа и ее придатки) активно накапливают вещества, образующие прочные связи с сульфгидрильными группами (мышьяк, таллий и т.д.).


Белки костной ткани активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец). К числу биологических барьеров (с позиций токсикокинетики) относятся структуры самого разного строения. Это клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например: гематоэнцефалический, плацентарный и т.д.) покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Все барьеры - гидрофобные образования, богатые липидами, поэтому их легко преодолевают вещества с высоким значением коэффициента распределения в системе “масло/воды” (хорошо растворимые в липидах). Многие барьеры содержат “поры” - заполненный водой “каналы” в биологическом барьере (структура и размеры пор в различный барьерах совершенно различны).

Основные свойства барьеров:

  • толщина и суммарная площадь. Чем тоньше барьер и чем больше площадь его поверхности, тем большее количество вещества может через него пройти в единицу времени. Среди барьеров, образованных покровными тканями, наибольшую поверхность имеет альвеолярно-капиллярный барьер легких и слизистая тонкого кишечника. Однако наибольшую суммарную площадь поверхности, во много раз превосходящую площадь покровных тканей и гистогематических барьеров, имеет гипотетический интегральный барьер, образуемый мембранами всех клеток организма, отделяющий их от внеклеточной жидкости. Поэтому все, что всасывается в организм через покровные ткани, быстро попадает в клетки тех или иных органов;

  • наличие и размеры пор. Через поры диффундируют и фильтруются водорастворимые соединения. Диаметр пор и их суммарная площадь в различных биологических барьерах не одинакова.

  • наличие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ. Не растворимые в липидах соединения диффундируют и фильтруются через биопоры, либо преодолевают барьер благодаря механизму активного транспорта. Активный транспорт веществ через биологические мембраны проходит с большей скоростью, чем диффузия. Он осуществляется специальными транспортными белками и следует закономерностям ферментативных реакций. Активный транспорт обеспечивает ток малых молекул и ионов против градиента их концентраций. Для обеспечения процессов нужна энергия, запасенная в форме макроэргических соединений (например, АТФ).


9. ТОКСИКОДИНАМИКА

Токсикодинамика (от токсико… и греч... dynamis — сила) динамика отравления, вызываемого ядом; процесс отравления, его развитие. Термин употребляется преимущественно в промышленной токсикологии.

Токсикодинамика - раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса.
^

Механизм токсического действия


Взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта с организмом, приводящее к развитию токсического процесса, называется механизмом токсического действия. В основе механизма действия могут лежать физико-химические и химические реакции взаимодействия токсиканта с биологическим субстратом.

Токсический процесс, инициируемый физико-химическими эффектами, как правило, обусловлен растворением токсиканта в определенных компартментах клетки, ткани, организма. При этом существенно изменяются их физико-химические свойства. Так, неполярные молекулы ряда ксенобиотиков: предельных углеводородов, спиртов, эфиров, галогенированных углеводородов, низкомолекулярных циклических углеводородов - накапливаются в липидных бислоях возбудимых биологических мембран. При этом изменяются удельный объем, вязкость, проницаемость мембран для ионов и тем самым модифицируются их физиологические свойства. Кислоты, щелочи, растворяясь в водной фазе клетки, ткани, изменяют рН среды. При интенсивном воздействии это может привести к денатурации макромолекул, их разрушению.

Особенность данного типа эффектов - отсутствие специфичности в действии токсиканта. Токсичность определяется физико-химическими свойствами вещества (величиной коэффициента распределения в системе масло/вода, константы диэлектрической проницаемости, константы диссоциации и т.д.).

Чаще в основе токсичности лежат химические реакции токсиканта с определенными субстратами - компонентами живой системы. В токсикологии (как и фармакологии) любой структурный элемент живой (биологической) системы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант (лекарство) обозначают термином “рецептор”. В таком прочтении это понятие ввел в химеобиологию в начале ХХ века Пауль Эрлих (1913).

Спектр энергетических характеристик рецептор-лигандного взаимодействия необыкновенно широк: от образования слабых, легко разрушающихся связей, до формирования необратимых комплексов. Характер взаимодействия и структура сформировавшегося комплекса зависят не только от строения токсиканта, конформации рецептора, но и от свойств среды: рН, ионной силы и т.д. В соответствии с законом действующих масс количество образовавшихся комплексов вещество-рецептор определяется энергией взаимодействия (сродством) и содержанием обоих компонентов реакции (вещества и рецептора к нему) в биологической системе.

Рецепторы могут быть “немыми” и активными. “Немой” рецептор - это структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с веществом не приводит к формированию ответной реакции (например, связывание мышьяка белками, входящими в состав волос, ногтей, или растворение ДДТ в липидах вакуолей жировых клеток сальника и подкожной клетчатки). Активный рецептор - структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с токсикантом инициирует токсический процесс (например, активный центр цитохромоксидазы, взаимодействие с которым синильной кислотой, приводит к острому отравлению).

Как известно, в биологии термин “рецептор” используется еще и для обозначения структур, способных избирательно взаимодействовать с эндогенными молекулами-биорегуляторами (нейромедиаторами, гормонами, субстратами и т.д.) и принимающих непосредственное участие в восприятии и передаче регуляторных сигналов. Для того, чтобы избежать терминологических трудностей, для обозначения структурных элементов организма, взаимодействуя с которыми токсикант инициирует токсический процесс, вместо термина “рецептор”, в настоящее время часто используют термин - “структура-мишень”.

Мишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:

  • структурные элементы межклеточного пространства;

  • структурные элементы клеток организма;

  • структурные элементы систем регуляции клеточной активности.

Любая клетка, ткань, орган содержат огромное количество потенциальных рецепторов (структур-мишеней) различных типов (“запускающих” различные биологические реакции), с которыми могут вступить во взаимодействие химические вещества. Поэтому связывание токсиканта на рецепторе какого-то одного типа является избирательным лишь в определенном диапазоне его концентраций во внутренней среде. Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме приводит не только к увеличению числа связанных рецепторов одного типа, но и к расширению спектра типов рецепторов, с которыми он вступает во взаимодействие, а, следовательно, к изменению его биологической активности. Это одно из фундаментальных положений токсикологии, доказанное многочисленными наблюдениями.

Принимаются постулаты:

  • токсическое действие вещества выражено тем сильнее, чем большее количество активных рецепторов (структур-мишеней) вступило во взаимодействие с токсикантом;

  • токсичность вещества тем выше, чем меньшее его количество связывается с “немыми” рецепторами, чем эффективнее оно действует на активные рецепторы (структуры-мишени), чем большее значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая система для поддержания гомеостаза целостного организма.

  • Наиболее часто токсический процесс развивается в результате воздействии химических веществ на белки (повреждение структурных белков, нарушение активности энзимов), нуклеиновые кислоты, липиды биомембран, селективные рецепторы эндогенных биорегуляторов. В результате такого воздействия клетки либо повреждаются (цитотоксическое действие), либо нарушаются механизмы регуляции их функций.



^ 10. ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ ОРГАНИЗМА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТОКСИЧНОСТЬ
Степень токсичности вещества зависит от биологических особенностей вида, пола, возраста, индивидуальной чувствительности организма, строения и физико-химических свойств яда, количества попавшего в организм вещества, факторов внешней среды (температуры, атмосферного давления и других).

Биологическая активность химических веществ в значительной степени зависит от химической структуры молекулы. По правилу Ричардсона в гомологическом ряду сила наркотического действия возрастает с увеличением числа атомов углерода в молекуле.

Так, например, наркотическое действие усиливается от пентана (С5Н12) к октану (С8Н18), от метилового спирта (СН3ОН) к аллиловому (С4Н9СН2ОН). Если принять силу наркотического действия этилового спирта за 1, то сила наркотического действия остальных спиртов выражается следующим образом: метиловый спирт (СН3ОН) – 0,8; этиловый спирт (С2Н5ОН) – 1; пропиловый спирт (С2Н5СН2ОН) – 2; бутиловый спирт (С3Н7СН2ОН) – 3; аллиловый спирт (С4Н9СН2ОН) – 4.

Это правило верно для большой группы углеводородов (кроме углеводородов ароматического ряда) и может служить ориентиром для выбора органического растворителя в гомологическом ряду с меньшим наркотическим действием.

С усилением наркотического действия возрастает и гемолитическое действие веществ. Важно также правило разветвленных цепей.

Соединения с нормальной углеродной цепью оказывает более выраженный токсический эффект по сравнению со своими разветвленными изомерами. Так, нормальный пропиловый и бутиловый спирты – более сильные наркотики, чем изопропиловый и изобутиловый, пропилбензол сильнее изопропилбензола, октан – изооктана.

Замыкание цепи углеродных атомов усиливает действие вещества: Пары циклопентана и циклогексана действуют сильнее, чем соответствующие метановые соединения.

Связь между токсическим действием веществ и их физическими свойствами Опасность отравления в значительной степени зависит от физических свойств вещества: летучести, агрегатного состояния, растворимости и др.

Наркотическое действие углеводородов в гомологическом ряду возрастает с увеличением числа углеродных атомов. Так как при этом параллельно увеличивается молекулярный вес, повышается точка кипения, снижается летучесть веществ, то в результате, при прочих равных условиях, уменьшается опасность отравления ими через дыхательные пути и увеличивается опасность отравления через кожу.

Агрегатное состояние: твердые органические вещества проникают через кожу медленно и так же медленно могут вызывать отравление. Из неэлектролитов, растворяющихся в жиролипидах, при поступлении через кожу наиболее опасны те, которые имеют маслянистую и кашицеобразную консистенцию. Большое значение имеет дисперсность химических веществ, находящихся в воздухе в виде пыли. С ее увеличением ускоряется сорбция, и яд действует быстрее.

Растворимость твердых веществ в воде и в жидкостях организма также имеет большое значение: чем выше растворимость, тем больше опасность отравления. Например, сернистый свинец плохо растворим и поэтому менее ядовит, чем другие соединения свинца, мышьяк и его сернистые соединения нерастворимы в воде и также неядовиты, окислы же мышьяка растворимы и очень ядовиты. Биологические особенности организма, влияющие на токсический процесс Видовые различия и чувствительность к ядам изучаются для возможности переноса на человека экспериментальных данных, полученных на животных. Например, собаки и кролики могут переносить атропин в дозе, превосходящей в 100 раз дозу, смертельную для человека. С другой стороны, синильная кислота, оксид углерода обладают более сильным действием на отдельные виды животных, чем на человека. Более высокоорганизованные животные в эволюционном ряду, как правило, чувствительнее к большинству нейротропных химических соединений.

Даже ближайшие к человеку представители животного мира – обезьяны – значительно отличаются от него по реакции на яды и лекарственные препараты. Вот почему эксперименты на животных (в том числе – высших) по изучению действия лекарственных препаратов и других чужеродных веществ не всегда дают основания для определенных суждений о возможном их влиянии на организм человека. Влияние пола.

Экспериментальные и клинические наблюдения показали, что женский организм более устойчив к действию различных вредоносных факторов внешней среды. К воздействию оксида углерода, ртути, свинца, наркотическим и снотворным веществам более устойчивы самки животных. Самцы устойчивее самок к ФОС, никотину, стрихнину, мышьяковистым соединениям. Биологическая специфика мужских и женских половых гормонов играет роль в формировании устойчивости организма к вредным химическим веществам.

Экспериментально доказано, что у неполовозрелых самок и самцов различия в чувствительности к ядам практически отсутствуют и начинают проявляться лишь при достижении ими половой зрелости. Влияние возраста. Клинико-гигиеническими и экспериментальными данными подтверждена более высокая чувствительность к ядам детей, чем взрослых. Это объясняется своеобразием нервной и эндокринной систем детского организма, особенностью вентиляции легких, процессов всасывания в желудочно-кишечном тракте, проницаемости барьерных структур и т.д.

Но в общем, одни яды оказываются более токсичными для молодых, другие для старых, токсический эффект третьих не зависит от возраста. Опыты на животных показывают, что молодые особи более чувствительны к нитрату натрия, сероводороду; взрослые – к аллиловому спирту, диэтиловому эфиру, гранозану; старые особи к дихлорэтану, фтору, аминазину. Индивидуальная чувствительность к ядам зависит от активности ферментативных систем, от состояния здоровья. Лица с заболеваниями крови более чувствительны к действию кроветворных ядов, с нарушениями со стороны нервной системы – к действию нейротропных ядов, с заболеваниями легких – к действию раздражающих веществ и пыли.

Снижению сопротивляемости организма способствуют хронические инфекции, например туберкулез. На чувствительность организма к ядам оказывает влияние и характер труда. При тяжелой физической работе усиливаются процессы дыхания и кровообращения, что ведет к ускоренному поступлению яда в организм.
^ 11.ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ,

ВЛИЯЮЩИЕ НА ТОКСИЧНОСТЬ
Биологические системы постоянно обмениваются с окружающей средой веществом, энергией, информацией и потому их функциональное состояние находится в полной зависимости от состояния среды. В определенных границах биосистемы способны приспосабливаться к изменению свойств окружающей среды. При этом изменяются их биохимические, физиологические, морфологические характеристики, а, стало быть, и чувствительность к ксенобиотикам. Колебания чувствительности к ядам в зависимости от условий, в которых яд действует, отмечаются на всех уровнях организации жизни: клеточном, органном, организменном, популяционном. Наибольшее количество данных по этому вопросу получено в эксперименте применительно к целостному организму лабораторных животных различных видов. Имеются отдельные наблюдения на людях. Проблема практически не изучена на уровне популяций, хотя в будущем это может иметь очень большое значение для решения практических экотоксикологических задач.

Свойства среды влияют на все звенья цепи формирования и развития токсического процесса: резорбцию, распределение, метаболизм, элиминацию ксенобиотика, взаимодействие его с рецепторами, активацию патологических и репаративных процессов. Наиболее значимые факторы представлены в таблице 1.

1. Биологические или биосоциальные
- питание
- условия содержания (для лабораторных животных)
- окружение

2. Физические
- геофизическая периодичность
- температура
- давление
- влажность воздуха
- концентрация ионов и Рн
- апплицируемый объем
- концентрация действующего агента и его агрегатное состояние

3. Химические
- ксенобиотики в окружающей среде
- ксенобиотики в воде и пище
- совместное воздействие нескольких веществ
Между действием отдельных факторов в реальных условиях трудно провести границу. Так, временная периодичность в изменении чувствительности организма к ксенобиотику зависит как от геофизических факторов (смена дня и ночи, времен года), так и от биосоциальныхъ факторов, генетических особенностей организма и т.д.

^ Периодические изменения чувствительности к токсикантам. Многие биологические процессы, такие как синтез ДНК, РНК, белков, нейромедиаторов, активность энзимов, параметры гемодинамики, рН мочи, количество электролитов в моче, температура тела, количество форменных элементов в крови, гормональная активность, интенсивность обмена веществ и т.д. - постоянно, достаточно ритмично изменяются во времени. У человека и животных выявлено более 100 ритмических изменений различных характеристик и функций организма. Естественно, что чувствительность организма к токсикантам также постоянно изменяется.

^ Циркадные ритмы. Циркадными, называются суточные колебания показателей жизнедеятельности, обусловленные генетическими механизмами и выявляемые даже на клеточном уровне. У различных видов живых существ характер суточной ритмики различен. Так, у людей максимальное содержание кортикостероидов в крови определяется утром, в момент пробуждения, у крыс - вечером, при приближении темного времени суток, т.е. также в конце периода покоя. Эти колебания регулируются, в основном, сменой светлого и темного времени суток, а также некоторыми биосоциальными факторами. В основе суточных колебаний чувствительности человека и высших животных к токсикантам лежат изменения активности энзимов, метаболизирующих ксенобиотики, содержания гормонов в крови и нейромедиаторов в нервной ткани, спонтанной подвижности кишечника и многие другие причины.

Поскольку чувствительность организма к различным токсикантам изменяется вследствие колебания характеристик разных биологических процессов, общая временная зависимость изменения токсичности для всех ксенобиотиков отсутствует, и для каждого вещества в отдельности, в случае необходимости, определяется экспериментально.

С учетом сказанного, исследования по оценке острой токсичности веществ следует проводить в одно и тоже время суток.

^ Годичные ритмы. Годичные изменения чувствительности к токсикантам особенно характерны для холоднокровных животных. Однако некоторые колебания чувствительности отмечаются и у теплокровных. Например, у крыс линии Wistar в течение года определяются достоверные изменения чувствительности к токсическому действию никотина. Не исключено, что это связано с колебаниями среднесуточной температуры и влажности воздуха. Максимальная токсичность выявляется в теплое время года.

^ Температура окружающего воздуха. Скорость течения различных биологических процессов изменяется в зависимости от изменения температуры не одинаково. Температурный коэффициент Q10 показывает на сколько меняется скорость того или иного процесса при изменении температуры на 10О.

Q10 = Vt/V(t-10)

Q10 для физико-химических процессов находится в интервале 1,1 - 1,5, химических реакций - 2 - 3, а для отдельных биохимических процессов и выше. Диффузия токсикантов и их метаболитов через биологические барьеры, будучи физическим процессом, в меньшей степени зависит от температуры, чем течение, скажем, биохимических реакций превращения веществ в тканях. Однако диффузия является важным механизмом поступления большинства ксенобиотиков в организм. Поэтому, при более высоких температурах резорбция химических веществ, в целом, идет с большей скоростью, чем при низких. В этой связи охлаждение места действия токсиканта (место укуса ядовитых змей, насекомых) иногда может замедлить скорость резорбции яда и развития поражения.

Резорбция через кожу также существенно возрастает при повышении температуры. В еще большей степени чем на диффузию ксенобиотика через гистогематические барьеры, температура влияет на интенсивность кровоснабжения тканей, то есть на процесс доставки к ним токсиканта.

С изменением температуры изменяется реактивность организма. Изменяется, например, частота и сила сердечных сокращений. Это, в свою очередь, приводит к изменению реакции сердечной мышцы на действие токсиканта.

Хроническая гипертермия также сопровождается изменением токсикокинетических характеристик многих ксенобиотиков. При изолированном содержании крыс в течение месяца при температуре окружающего воздуха близкой к 35О С существенно снижается клиаренс пропранолола, антипирина, теофиллина, дигоксина. С другой стороны кинетика фенитоина в аналогичных условиях не изменяется.

Теоретические основы влияния температуры окружающего воздуха на токсичность ксенобиотиков для млекопитающих разработаны недостаточно. Известно, что температура среды сказывается на температуре тела животных, однако зависимость не носит линейного характера. Так, в опытах на мышах изучали зависимость ректальной температуры животных от температуры окружающего воздуха. В этой связи следует ожидать, что чувствительность экспериментальных животных и человека к токсикантам будет определяться не только величиной температуры окружающего воздуха, но и продолжительностью воздействия, выходящего за рамки адаптационного комфорта.

Как правило, в большей степени зависит от температуры окружающей среды токсичность веществ, влияющих на температуру тела. Существенно влияют на температуру тела токсиканты, влияющие на механизмы нейромедиаторной передачи нервных импульсов в холинэргических, катехоламинергических, серотонинергических синапсах. Токсичность этих веществ, в свою очередь, существенно зависит от температуры. Так, токсичность ФОС (понижают температуру тела) для крыс снижается при содержании животных в условиях компенсируемой гипертермии (до 300 С). Напротив токсичность холинолитиков (повышают температуру тела) в этих условиях увеличивается. Ухудшается при повышении температуры окружающего воздуха и переносимость и некоторых симпатомиметиков (нафтизин). Однако характер зависимости и механизм, лежащий в основе эффекта, в каждом случае должны устанавливаться эмпирически. Так метадон понижает температуру тела мыши. Однако его токсичность при 29О в 2,9 раза выше, чем при 18О.

Допуская значительные упрощения, можно выделить три основных вида зависимости между значением температуры окружающей среды и токсичностью ксенобиотиков для экспериментальных животных. Каждому из этих типов соответствуют определённые токсикодинамические механизмы.

^ 12. ОСТРОЕ, ПОДОСТРОЕ И ХРОНИЧЕСКОЕ ОТРАВЛЕНИЕ
Течение отравлений по своей продолжительности отравления могут быть острыми, подострыми и хроническими. Острое отравление наступает обычно при однократном приеме токсических или летальных доз. Оно может развиться в течении нескольких минут и быстро закончиться смертельным исходом (синильная кислота, окись углерода). Однако, чаще отравление возникает через некоторый промежуток времени после приема яда, длительность которого зависит от характера яда и скорости всасывания его в кровь. Продолжительность острого отравления обычно составляет несколько часов или суток. Подострое отравление, как и острое, возникает обычно от однократного приема яда, но развивается более постепенно и протекает в течение одной-трех недель. Такое течение отравления может быть связано с приемом меньших доз яда, замедленным всасыванием или выделением его из организма (сулема). В этих случаях обычно на первый план выступают изменения, связанные с поражением отдельных внутренних органов (головного мозга, печени, почек и др.). На длительность отравления и выраженность симптомов существенное влияние оказывают различные лечебные мероприятия, разработанные и успешно применяющиеся в настоящее время в лечебных учреждениях. К их числу относятся: активная детоксикация (ранний гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбция и др.), специфическая антидотная терапия, неспецифическая интенсивная симптоматическая терапия и др. Хроническое отравление связано с неоднократным поступлением в организм небольших (субтоксических) доз яда на протяжении длительного времени. Картина отравления развивается постепенно, иногда принимает атипичный характер, имитируя некоторые заболевания центральной нервной системы, органов кровообращения, дыхания (тетраэтилсвинец, ртутьсодержащие ядохимикаты). Смерть обычно наступает через несколько недель и даже месяцев после приема ядовитого вещества.
^ 13. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ
При моделировании токсических эффектов химических веществ наиболее часто используются грызуны (мыши, крысы, морские свинки, кролики).
Белые лабораторные мыши, являющиеся альбиносами домашней серой мыши, используются для определения токсичности химических веществ, стандартизации фармакологических препаратов.
Морские свинки являются классическим объектом для изучения аллергогенности химических веществ, а так же проявлений авитаминозов. Изолированные органы этих животных применяются в фармакологических исследованиях.
Кролики в связи с особенностями протекания у них овуляторного цикла и высокой скоростью размножения удобны для выявления воздействия токсических веществ на репродуктивные функции.
Лабораторные крысы (альбиносы черной и серой крыс) являются наиболее распространенным видом экспериментальных животных для разработки моделей последствий острых и хронических интоксикации. В настоящее время выведено более 100 отдельных аутобредных стоков и инбредных линий лабораторных крыс. Наиболее часто при токсикологических исследованиях используются крысы стоков Wistar, Bio Breeding Sprague-Dawley, C57BL, CFI, C3H и др. Отдельно выделяют конвенциональных (беспородных) животных, микрофлора которых полностью или частично неизвестна.
Наиболее часто при проведении токсикологических экспериментов используются куры, утки, гуси, индейки. Отдельно выделяют птиц - свободных от специфических патогенных микроорганизмов (specific pathogen free - SPF). Проведение токсикологических исследований на крупных млекопитающих (собаках, кошках, обезьянах) обусловлено наибольшей схожестью строения и функционирования их внутренних органов и систем, а также метаболических процессов с таковыми у человека.
Обезьяны, несмотря на сложность их содержания, используются в токсикологической практике при изучении влияния химических веществ на функции центральной нервной системы.
Кошки, как объект исследования чаще всего применяются в острых токсикологических экспериментах. Кроме того, их изолированные органы задействуют в целях выявления физиологических изменений при действии химических веществ.
14. ТОКСИКОМЕТРИЯ
Изучение любого вредного вещества предусматривает установление количественных показателей токсичности и опасности его, т.е. показателей токсикометрии. Токсикометрия – это совокупность методов и приемов исследований для количественной оценки токсичности и опасности ядов. В дословном переводе «токсикометрия» означает измерение токсичности.

Используя целый ряд качественных и количественных критериев, токсикометрия позволяет осуществлять целенаправленный отбор менее токсичных и опасных веществ на стадии синтеза новых соединений для последующего внедрения их в сферу производства и быта.

Токсикологическая оценка начинается с получения данных о смертельных дозах и концентрациях, т.е. с установления верхних параметров токсичности в остром опыте. Наиболее статистически значимы в характеристике токсичности ядов по смертельному эффекту средняя смертельная концентрация в воздухе (CL50) и средняя смертельная доза (DL50) при введении в желудок или другими путями. CL50 – это концентрация вещества, вызывающая гибель 50% животных при двух-, четырехчасовом ингаляционном воздействии. DL50 – это доза вещества, вызывающая гибель 50% животных при однократном введении в желудок.

Токсичность ядов тем больше, чем меньше величины CL50 и DL50, т.е. токсичность равна или .

Другие показатели верхних параметров токсичности, например DL100 (наименьшая доза, вызывающая гибель всех взятых в опыт животных) и DL0 (максимальная доза, не приводящая к гибели животных), не являются статистически значимыми и могут использоваться как дополнительные ориентировочные величины.

Среднесмертельная доза (концентрация) устанавливается в обязательном порядке на нескольких (минимум четырех) видах лабораторных животных с целью изучения межвидовой чувствительности к действию яда. Под межвидовой чувствительностью понимают неодинаковое отношение животных различных видов к одному и тому же веществу.

О выраженности межвидовой чувствительности судят по величине коэффициента межвидовых различий (КВР), определяемого отношением среднесмертельных доз (концентраций) у наиболее устойчивых животных к среднесмертельным дозам у наиболее чувствительных животных: . С увеличением КВР увеличивается коэффициент запаса при определении ПДК, поскольку возрастает вероятность повышения чувствительности человека к воздействию данного вещества. Таким образом, установление смертельных эффектов позволяет
^ 16. КУМУЛЯЦИЯ, ВИДЫ КОМУЛЯЦИЙ
В случае повторных воздействий вредных веществ на биологический объект, картина возникающих эффектов значительно усложняется. При этом одновременно протекают два процесса: адаптация и кумуляция.

Вредное вещество может постепенно накапливаться в организме при повторных воздействиях. Это явление называется кумуляцией (или материальной кумуляцией), когда поступление вещества в организм превышает выведение его из организма.

При этом может происходить также нарастание изменений биологического объекта, вызванное повторным воздействием веществ. Такое явление называется функциональной кумуляцией. В этом случае после воздействия вредного вещества не происходит полного восстановления нарушенных функций биологического объекта, и в результате накопления незначительных изменений возникает патологический процесс.

Кумуляция может иметь место при комплексообразовании вредного вещества и прочном связывании его в определенном месте организма. Например, накопление радиоактивного Sr в костях, йода в цитовидной железе, тяжелых металлов в почках, накопление липофильных хлорорганических инсектицидов в жировой ткани и т.п.

Еще большая специфика кумулятивности наблюдается в сложных системах. В этом случае отдельные элементы системы обладают способностью концентрировать вредные вещества. Особенно легко проследить эффект концентрирования по трофическим (пищевым) цепям. Так, при анализе трагедии Минамата, связанной с массовыми отравлениями ртутью в пищевых продуктах, было найдено, что при переходе в трофической цепи вода – планктон – рыба – птица - человек концентрация ртути возрастала в 105 раз, т.е. в 10 раз на каждое звено цепи.

Кумуляция определяется коэффициентом кумуляции, представляющим собой отношение величины суммарной дозы вещества, вызывающей определенный эффект (чаще смертельный) у 50% подопытных животных при многократном дробном введении, к величине дозы, вызывающей тот же эффект при однократном воздействии

∑ DL50

Кк = ―――

DL50
Коэффициент кумуляции, приближающийся к единице, указывает на резко выраженное кумулятивное действие; если его значение больше 5, то кумулятивное действие слабое.

^ 17. ХАРАКТЕР ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ТОКСИЧЕСКОГО

ВЕЩЕСТВА НА ОРГАНИЗМ
В результате действия яда на организм нарушается нормальная функция клеток, органов и тканей, что всегда сопровождается расстройством здоровья.

Течение отравлений бывает острым, подострым и хроническим. Их могут вызывать одни и те же яды. Острым называют быстро проходящее отравление (в течение минут, часов). Относительно быстро проходящее отравление, например в течение нескольких дней, называют подострым. Хронические отравления — это такие, которые возникают в результате длительного действия небольших доз одного и того же вещества.

Отравление некоторыми ядами может возникнуть непосредственно вслед за приемом яда, который обладает рефлекторным эффектом. Он проявляется вследствие раздражения ядом чувствительных нервных окончаний в месте приложения яда, вызывая токсический шок. Такая картина наблюдается при отравлениях едкими ядами. Большинство ядов обладает резорбтивными свойствами, которые проявляются главным образом после всасывания яда в кровь. Резорбтивные яды, как правило, обладают избирательным действием. При этом яд, циркулируя по всему организму, действует преимущественно на некоторые органы и ткани: на гемоглобин крови (кровяные яды), головной и спинной мозг (цереброспинальные яды), сердце (интракардиальные) и т.д. Различают первичное и последовательное действия ядов, причем под первым понимают изменения, возникающие от непосредственного воздействия ядов на какой-то орган или ткань, а под вторым — расстройство функции других органов и тканей в связи с первичным повреждением. Например, гемолиз крови является первичным действием гемолитических ядов, а нарушение функции почек и расстройство отделения мочи развиваются в результате их последовательного действия.

Отравления обычно сопровождаются отдельными последствиями, которые рядом авторов названы метатоксическим действием ядов. Оно связано с нахождением ядов в организме и его непосредственным влиянием на ткани. Метатоксическое действие сулемы выражается в длительно протекающих поражениях почек и почечной недостаточности, развивающихся через несколько дней после отравления, когда яд из организма уже выведен.

Приведенные данные лишь в общем виде показывают взаимодействие ядов и организма человека. Большинство ядов проявляют высокую биологическую активность. Это связано с избирательностью их действия, способностью влиять на отдельные звенья тонких биохимических процессов, происходящих в организме. Например, действие мышьяка основано на нарушении окислительных процессов в тканях (вследствие блокады сульфгидрильных групп ферментных систем); синильная кислота подавляет деятельность дыхательного фермента тканей, вступая во взаимодействие с цитохромоксидазой; фосфорорганические вещества воздействуют на фермент холинэстеразу и через нее на передачу возбуждения по нервным путям и т.д. Поэтому точки приложения ядовитого действия различны. Так, одни из синоптических ядов влияют непосредственно на аксон, блокируя передачу нервного импульса (тетраодотоксин), другие подавляют выделение ацетилхолина на окончаниях аксона (ботулотоксин), третьи нарушают контакт ацетилхолина в мышце (кураре), четвертые тормозят расщепление ацетилхолина (зарин). Только среди ядов, действующих на ферменты, различают 13 групп соединений, каждая из которых в свою очередь состоит из нескольких веществ.

Яды, попадая в организм, обычно в той или иной степени нейтрализуются, окисляются, восстанавливаются, соединяются с другими веществами и т.д. При введении нескольких ядов действие каждого из них может усиливаться (синергисты) или уменьшаться (антагонисты). Например, снотворные и алкоголь, принятые в одном растворе, взаимно усиливают действие друг друга, кислота и щелочь — взаимно ослабляют. На свойствах определённых веществ ослаблять или полностью разрушать в организме токсические свойства ядов основано применение антидотов и различных способов этиотропного лечения отравлений.

Освобождение организмов от ядов может происходить вскоре после их введения (рвота, промывание желудка и др.) или через органы выделения: почки (растворимые в воде и нелетучие яды), легкие (газообразные и летучие вещества), печень (мышьяк, наркотики, спирты), слизистую оболочку желудка (морфин, стрихнин), стенку кишечника (ртуть, мышьяк), слюнные железы (соли тяжелых металлов, пилокарпин, бертолетова соль), с потом (фенол, галоиды), с грудным молоком (морфин, алкоголь, мышьяк) и т.д.

Выделяясь из организма, яд может действовать на ткани в местах выделения, поражая органы выделения. Так, при отравлении препаратами ртути наблюдается поражение почек (нефроз), толстых кишок (язвенный колит), десен (ртутный стоматит).

Взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта с организмом, приводящее к развитию токсического процесса, называется механизмом токсического действия. В основе механизма действия могут лежать физико-химические и химические реакции взаимодействия токсиканта с биологическим субстратом.

Токсический процесс, инициируемый физико-химическими эффектами, как правило, обусловлен растворением токсиканта в определенных компартментах клетки, ткани, организма. При этом существенно изменяются их физико-химические свойства. Так, неполярные молекулы ряда ксенобиотиков: предельных углеводородов, спиртов, эфиров, галогенированных углеводородов, низкомолекулярных циклических углеводородов - накапливаются в липидных бислоях возбудимых биологических мембран. При этом изменяются удельный объем, вязкость, проницаемость мембран для ионов и тем самым модифицируются их физиологические свойства. Кислоты, щелочи, растворяясь в водной фазе клетки, ткани, изменяют рН среды. При интенсивном воздействии это может привести к денатурации макромолекул, их разрушению.

В результате действия яда на организм нарушается нормальная функция клеток, органов и тканей, что всегда сопровождается расстройством здоровья.

Течение отравлений бывает острым, подострым и хроническим. Их могут вызывать одни и те же яды. Острым называют быстро проходящее отравление (в течение минут, часов). Относительно быстро проходящее отравление, например в течение нескольких дней, называют подострым. Хронические отравления — это такие, которые возникают в результате длительного действия небольших доз одного и того же вещества.

Отравление некоторыми ядами может возникнуть непосредственно вслед за приемом яда, который обладает рефлекторным эффектом. Он проявляется вследствие раздражения ядом чувствительных нервных окончаний в месте приложения яда, вызывая токсический шок. Такая картина наблюдается при отравлениях едкими ядами. Большинство ядов обладает резорбтивными свойствами, которые проявляются главным образом после всасывания яда в кровь. Резорбтивные яды, как правило, обладают избирательным действием. При этом яд, циркулируя по всему организму, действует преимущественно на некоторые органы и ткани: на гемоглобин крови (кровяные яды), головной и спинной мозг (цереброспинальные яды), сердце (интракардиальные) и т.д. Различают первичное и последовательное действия ядов, причем под первым понимают изменения, возникающие от непосредственного воздействия ядов на какой-то орган или ткань, а под вторым — расстройство функции других органов и тканей в связи с первичным повреждением. Например, гемолиз крови является первичным действием гемолитических ядов, а нарушение функции почек и расстройство отделения мочи развиваются в результате их последовательного действия.

Отравления обычно сопровождаются отдельными последствиями, которые рядом авторов названы метатоксическим действием ядов. Оно связано с нахождением ядов в организме и его непосредственным влиянием на ткани. Метатоксическое действие сулемы выражается в длительно протекающих поражениях почек и почечной недостаточности, развивающихся через несколько дней после отравления, когда яд из организма уже выведен.

Приведенные данные лишь в общем виде показывают взаимодействие ядов и организма человека. Большинство ядов проявляют высокую биологическую активность. Это связано с избирательностью их действия, способностью влиять на отдельные звенья тонких биохимических процессов, происходящих в организме. Например, действие мышьяка основано на нарушении окислительных процессов в тканях (вследствие блокады сульфгидрильных групп ферментных систем); синильная кислота подавляет деятельность дыхательного фермента тканей, вступая во взаимодействие с цитохромоксидазой; фосфорорганические вещества воздействуют на фермент холинэстеразу и через нее на передачу возбуждения по нервным путям и т.д. Поэтому точки приложения ядовитого действия различны. Так, одни из синоптических ядов влияют непосредственно на аксон, блокируя передачу нервного импульса (тетраодотоксин), другие подавляют выделение ацетилхолина на окончаниях аксона (ботулотоксин), третьи нарушают контакт ацетилхолина в мышце (кураре), четвертые тормозят расщепление ацетилхолина (зарин). Только среди ядов, действующих на ферменты, различают 13 групп соединений, каждая из которых в свою очередь состоит из нескольких веществ.

Яды, попадая в организм, обычно в той или иной степени нейтрализуются, окисляются, восстанавливаются, соединяются с другими веществами и т.д. При введении нескольких ядов действие каждого из них может усиливаться (синергисты) или уменьшаться (антагонисты). Например, снотворные и алкоголь, принятые в одном растворе, взаимно усиливают действие друг друга, кислота и щелочь — взаимно ослабляют. На свойствах определённых веществ ослаблять или полностью разрушать в организме токсические свойства ядов основано применение антидотов и различных способов этиотропного лечения отравлений.

Освобождение организмов от ядов может происходить вскоре после их введения (рвота, промывание желудка и др.) или через органы выделения: почки (растворимые в воде и нелетучие яды), легкие (газообразные и летучие вещества), печень (мышьяк, наркотики, спирты), слизистую оболочку желудка (морфин, стрихнин), стенку кишечника (ртуть, мышьяк), слюнные железы (соли тяжелых металлов, пилокарпин, бертолетова соль), с потом (фенол, галоиды), с грудным молоком (морфин, алкоголь, мышьяк) и т.д.

Выделяясь из организма, яд может действовать на ткани в местах выделения, поражая органы выделения. Так, при отравлении препаратами ртути наблюдается поражение почек (нефроз), толстых кишок (язвенный колит), десен (ртутный стоматит).
^ 18. ЭКСТРАПОЛЯЦИЯ И ИНТЕРПОЛЯЦИЯ ТОКСИЧЕСКОГО ЭФЕКТА
Экстраполяции - теоретические качественные или количественные оценки токсичности (экстраполяции риска), полученные в результате интерпретации данных одного вида на другой или одного комплекса данных зависимости доза-ответ (характерную для диапазона большой дозы) на регионы, где отсутствуют данные о зависимости доза-ответ. Экстраполяции обычно необходимы для прогнозирования токсических реакций за пределами наблюдения. Математическое моделирование используется для экстраполяций, основанных на понимании поведения химического вещества в организме (токсикокинетическое моделирование), либо статистической вероятности того, что конкретные биологические события произойдут в будущем (модели на основе биологических или механистических принципов). Некоторые национальные организации разработали сложные модели экстраполяции как формализованный метод прогнозирования рисков в целях регулирования.

^ 19. КРИТЕРИИ ОПАСНОСТИ ХИМИЧЕСКОГО ВЕЩЕСТВА


  1   2   3   4



Скачать файл (492.5 kb.)

Поиск по сайту:  

© gendocs.ru
При копировании укажите ссылку.
обратиться к администрации
Рейтинг@Mail.ru