Logo GenDocs.ru


Поиск по сайту:  


Реферат - Клинико-диагностическое значение лактоферрина и молекул цитокинов у больных реактиными артритами - файл 071030_3.doc


Реферат - Клинико-диагностическое значение лактоферрина и молекул цитокинов у больных реактиными артритами
скачать (69.1 kb.)

Доступные файлы (1):

071030_3.doc2863kb.27.09.2007 23:25скачать

содержание

071030_3.doc

Реклама MarketGid:
На правах рукописи


Чаплыгина Любовь Николаевна


КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛАКТОФЕРРИНА

И МОЛЕКУЛ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ РЕАКТИВНЫМИ АРТРИТАМИ


14. 00. 39 – ревматология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Ярославль - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная

медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и

социальному развитию»


^ Научный руководитель

Доктор медицинских наук,

профессор Данилова Татьяна Георгиевна


Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

доцент Симонова Ольга Викторовна


Доктор медицинских наук,

профессор Чижов Петр Александрович


Ведущая организация ГУ Институт ревматологии РАМН


Защита состоится 30 октября 2007 года в 12.00 на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославской государственной медицинской академии.


Автореферат разослан «____» сентября 2007 г.


Ученый секретарь

диссертационного совета Зотов А.А.


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ


Актуальность проблемы

Проблема реактивных артритов имеет важное медицинское и социальное значение, так как заболевание чаще встречается у лиц молодого трудоспособного возраста с воздействием инфекционного агента, развитием иммунного воспаления с формированием рецидивирующих и хронических форм [В.А. Насонова и соавт., 2003; Е.Л. Насонов, 2005; T.H. Kim et al., 2005]. Отсутствие четких диагностических критериев РеА обусловливает сложность диагностики заболевания. Инфекционный возбудитель, предшествующий возникновению РеА, идентифицируется только в 60% случаев и терапевтические мероприятия не всегда эффективны в отношении суставного синдрома [А.П. Ребров и соавт., 2002; Насонова В.А., Насонов Е.Л., 2003; K.Rajesh et al., 2004]. Несмотря на определенные успехи в изучении этиологии, патогенеза, фармакотерапии РеА, существуют неисследованные аспекты, в частности, состояние цитокиновой системы, функциональной активности нейтрофилов и их взаимосвязи. В последние годы появились научные исследования об участии цитокинов и нейтрофилов в патогенезе ревматических заболеваний [J.D Taurog, 2002; A.Toivanen, P.Toivanen, 2004].

Существует мнение, что в развитии РеА принимают участие Т- клеточные механизмы, нейтрофилы, цитокины (ФНО-α и ИФ-γ) [I. Вutrimiene et al., 2004; M. Leirisalo-Repo, 2005]. Тoll-рецепторы, экспрессированные на мембранах макрофагов, моноцитов, эндотелиоцитов обеспечивают проведение сигнала к ним при встрече с липопротеидами грамотрицательных бактерий с последующим синтезом ФНО-α [Е.А.Белоусова, 2002; А.С. Симбирцев, 2002, T. Kaisho et al., 2004]. ФНО-α – медиатор системного воспаления, стимулирует активацию нейтрофилов, Т и В-лимфоцитов, в том числе Th1 с индукцией различных цитокинов (ИФ-γ, ИЛ2) [Е.Л. Насонов, 2005; J.R. Kalden, 2002]. ИФ-γ- регулятор иммунного воспаления, обеспечивает стимуляцию макрофагов, активацию НФ с целью деструкции и элиминации антигена [А.А. Ярилин, 2003].

Маркером зрелых НФ является ЛФ, ограничивающий антицитокиновую активность ФНО-α, ИЛ-2,6, ГМ-КСФ, обладающий антибактериальной, противовирусной и антиоксидантной активностью [S.P.Crouch et al., 1992; A.V.Danilov et al., 2001; L.Haversen et al., 2002]. В единичных работах отмечено, что при реактивных артритах усилен ранний защитный феномен - лейкоцитарный хемотаксис, чем и объясняется наличие воспалительных реакций при этой патологии, в большей степени выраженных у HLA-B-27-положительных субъектов [Е.Л. Насонов, 2003; D.Yu et al., 2003]. Установлено, что НФ в процессе лечения претерпевают функциональные изменения (хемотаксис, фагоцитоз, миграция и агрегация). Изучение состояния цитокиновой системы и функции НФ (в частности, ЛФ) с их взаимосвязями имеет важное значение. Сведения о содержании ФНО-α, ИФ-γ, ЛФ НФ при РеА немногочисленны и противоречивы (Демьянов А.В. и соавт., 2003; F. Lorget et al, 2002; L.Seganti et al., 2004). Существуют единичные исследования определения ИФ-γ при РеА, согласно которым изменения ИФ-γ крови при болезни Рейтера не выявлено [В.В. Дриянская и соавт., 2002; T.Stolzeburg et al., 1998].

В настоящее время не полностью изучены вопросы состояния иммунной и неиммунной систем в зависимости от клинических особенностей и фармакотерапии заболевания. Вызывает определенный интерес ассоциации между молекулами цитокинов и функциональной способностью НФ при РеА.

Таким образом, данная проблема является достаточно актуальной.

^ Цель настоящего исследования

Обосновать клинико-диагностическое значение функциональной активности нейтрофилов (ЛФ) и молекул цитокинов (ФНО-α и ИФ-γ) при РеА с определением их взаимосвязей и оценкой эффективности фармакотерапии заболевания.


^ Задачи исследования

1. Исследовать изменения функциональной активности НФ (ЛФ крови и НФ, фагоцитарной активности НФ), цитокинов (ФНО-α и ИФ-γ), IgG, IgA, IgM, ЦИК в зависимости от клинической формы, варианта течения, степени активности воспалительного процесса, длительности заболевания у больных РеА.

2. Сопоставить варианты течения и активность воспалительного процесса при РеА с выявленными инфекционными возбудителями.

3. Изучить клинические особенности РеА по данным анализа историй болезни архива Ярославской Областной клинической больницы г. Ярославля с последующей разработкой диагностических признаков заболевания.

4. Изучить взаимосвязи между показателями функциональной активности НФ и гуморального иммунитета крови у больных РеА.

5. Оценить динамику изучаемых показателей под влиянием фармакотерапии у больных РеА.


^ Научная новизна

В настоящей работе впервые дана оценка функциональной активности НФ, цитокинов, иммуноглобулинов, ЦИК в зависимости от клинической формы, варианта течения, степени активности воспалительного процесса, длительности заболевания у больных РеА и определены взаимосвязи ЛФ и факторов гуморального иммунитета крови (ФНО-α, ИФ-γ, IgA, IgG, IgM, ЦИК) при изучаемой патологии. Проведено сопоставление клинических проявлений РеА с выявленными инфекционными возбудителями. Изучены клинические особенности РеА и разработаны диагностические признаки заболевания. Проведена оценка эффективности проведенной фармакотерапии у больных РеА.

^ Основные положения, выносимые на защиту

1. При РеА обнаружено увеличение ФНО-α крови, что подтверждает ключевую роль этого цитокина в развитии воспалительной реакции и снижение ИФ-γ крови, что свидетельствует о его повышенном потреблении в процессе нерезко выраженного иммунного воспаления.

2. У больных РеА имеет место поликлональная активация В-лимфоцитов с достоверным увеличением содержания IgA, IgG, IgM, ЦИК крови, что подтверждает имуннокомплексный характер заболевания.

3. При РеА выявлены изменения функциональной активности НФ (ЛФ крови и НФ, фагоцитарной активности НФ) как проявление нарушений в реализации и координации неспецифической резистентности организма.

4. У больных РеА выявлена прямая корреляция уровней ФНО-α, ЛФ крови, ЛФ НФ, IgA, IgG, ЦИК крови и обратная корреляция ИФ–γ , ФИ, ФЧ, IgM крови со степенью активности заболевания.

5. Разработаны диагностические признаки у больных РеА: заболевание ассоциировано с воздействием инфекции (чаще с хламидиями, уреаплазмами, микоплазмами, клебсиеллами); у лиц молодого возраста (20-40 лет); соотношение мужчин и женщин составляет 1:1; имеют место преимущественно урогенитальные формы РеА рецидивирующего течения; с развитием асимметричного полиартрита «лестничного» типа; с преимущественным поражением коленных и голеностопных суставов; с клинически незначимыми спондилоартропатиями; с системными проявлениями в виде лихорадки, кожными проявлениями, поражением глаз, лимфоаденопатией, анемией.

6. Использование доксициклина и кларитромицина в сочетании с НПВП при наличии положительного клинического эффекта изменяет состояние показателей функциональной активности НФ (ЛФ крови и НФ, ФИ, ФЧ), ФНО-α и ИФ–γ, IgA, IgG, IgM, ЦИК крови), что позволяет использовать данные показатели для оценки эффективности терапии больных РеА.

7. Показатели ФНО-α и ИФ–γ, ЛФ крови, ЛФ НФ,ФИ, ФЧ, IgA, IgG, ЦИК крови могут быть использованы в качестве информативных критериев для оценки активности воспалительного процесса и эффективности проводимой фармакотерапии терапии у больных РеА.


^ Практическая значимость

Показатели ФНО-α, ИФ–γ, ЛФ крови, ЛФ НФ, IgA, IgG, ЦИК крови, ФЧ могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических тестов как для оценки степени активности РеА, так и для эффективности проводимой фармакотерапии. Разработанные диагностические признаки у больных РеА могут быть использованы для применения в ревматологической практике. Рекомендуемое микробиологическое обследование больных РеА (мазки из уретры, анализ кала на дисбактериоз, антитела к бактериальным антигенам) могут быть использованы для детальной диагностики заболевания и подбора адекватной этиотропной терапии.

^ Вклад автора в проведенное исследование

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, отборе и ведении пациентов, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии во всех этапах исследования: постановке задач, клинико-иммунологическом и бактериологическом исследовании, обсуждении результатов в научных публикациях и докладах, внедрении их в практику.

^ Внедрение результатов исследования в практику

Методы определения цитокинов (ФНО-α и ИФ-γ), ЛФ крови и НФ, фагоцитарной активности НФ (ФИ и ФЧ), IgA, IgG, IgM, ЦИК в качестве дополнительных критериев диагностики вариантов течения заболевания, оценки активности воспалительного процесса, эффективности проводимой фармакотерапии внедрены в работу специализированного ревматологического отделения и ревматологического центра, иммунологической лаборатории Ярославской областной клинической больницы. Результаты исследования используются при чтении лекций для врачей-интернов, ординаторов, слушателей факультета последипломного образования Ярославской государственной медицинской академии.


^ Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях Ярославской областной клинической больницы (2004, 2005); Ежегодной конференции интернов и ординаторов (2006); VIII и IX Всероссийских научных форумах «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» с международным участием имени академика В.И. Иоффе (2004, 2005); IV съезде ревматологов России (Казань, 2005); VIII Международном Славяно-Балтийском научно-медицинском форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2006» (2006); III Международном конкурсе молодых ученых на лучшую научную работу в журнале «Лечащий Врач» (2005); II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Воронеж, 2006); XII Российской Гастроэнтерологической неделе (II Съезде Российского общества эндоскопистов) (Москва, 2006); XII Российской конференции «Гепатология сегодня» (2007); III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний: боль – междисциплинарная проблема» (Смоленск, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научные работы, из них 11 опубликованы в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК.


^ Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Клиническая характеристика больных и методы исследования», четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 225 источников: 88 отечественных и 137 иностранных. Диссертация иллюстрирована 55 таблицами, 9 рисунками и содержит 1 клинический пример.


^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 223 пациента РеА, из них 80 больных находились на стационарном лечении, у которых изучались показатели функциональной активности НФ (ЛФ крови и НФ, фагоцитарная активность НФ), цитокины (ФНО-α и ИФ-γ), IgA, IgG, IgM, ЦИК в зависимости от клинической формы, варианта течения, степени активности воспалительного процесса, длительности заболевания с выявлением взаимосвязей и оценкой динамики изучаемых показателей под влиянием проведенной фармакотерапии. Проанализированы 143 истории болезни больных РеА по данным архива Ярославской Областной клинической больницы с целью изучения клинических особенностей РеА. На основании анализа всех 223 пациентов РеА были сформулированы диагностические признаки заболевания. Группу сравнения составили 30 практически здоровых человек.

Диагноз реактивных артритов устанавливали согласно разработанному проекту российских критериев (Э.Р.Агабабова и соавт., 2003).

Клиническая часть работы выполнена на базе ревматологического отделения Муниципального учреждения здравоохранения Ярославской областной клинической больницы (МУЗ ЯОКБ). Иммунологическое обследование проведено в лаборатории клинической иммунологии ЯОКБ. Микробиологическое обследование больных осуществлялось в бактериологической лаборатории ЯОКБ.

Объем исследования больных включал: анамнез, объективное исследование с помощью физических методов: СИ по Ричи; ЧБС (0-68); ЧВС (0-66); окружность воспаленных суставов в мм, динамометрия кистей в кг, функциональный тест Lee; оценка степени тяжести заболевания больным и врачом и оценка степени выраженности болевого синдрома больным и врачом по ВАШ (Е.Л.Насонов и соавт., 2001); время, в течение которого больной проходит расстояние 30 метров, поднимается и спускается на 1 пролет лестницы в секундах; опросник состояния здоровья для оценки качества жизни (HAQ) (J.F.Fries, 2000).

Наряду с общепринятым клиническими, лабораторными методами (включая анализ мочи на флору и чувствительность к антибиотикам; анализ кала на дисбактериоз; мазок из зева на флору) и инструментальными методами обследования больных было проведено определение ЛФ крови и ЛФ НФ методом твердофазного ИФА (Э.А.Юркина и соавт., 1997) с использованием коммерческих наборов Вектор-Бест (Новосибирск) согласно рекомендациям фирмы-изготовителя; определение ФНО-α и ИФ-γ крови методом твердофазного ИФА с использованием коммерческих наборов реактивов «ИФА-TNF-alfa» и «ИФА-IFN-gamma» Санкт-Петербургского НИИЭМ им. Пастера (А.В. Демьянов и соавт., 2003; Т.Г. Рябичева и соавт., 2004) согласно рекомендациям фирмы-изготовителя; определение ФИ и ФЧ с использованием суточной культуры Staphilococcus epidermidis штамма 9198 (В.В.Меньшиков, 1987); определение хламидий, микоплазм, уреаплазм методом ПЦР (Н.Л.Нестеренко и соавт., 1996); определение антител к хламидиям методом ИФА (С.А. Кротов и соавт., 1998); определение иммуноглобулинов методом одномерной радиальной иммунодиффузии в агаровом геле (В.В. Меньшиков, 1987) и ЦИК методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля ПЭГ-тест ОП-280 (В.В. Меньшиков, 1987).

Оценка эффективности терапии больных РеА в динамике через 4 недели проводилась как по парциальным составляющим итоговой оценки (динамика боли, скованности, числа воспаленных, болезненных суставов, уровня СРП и СОЭ и т.д.), так и с учетом индекса активности DAS–4 (значения индекса DAS 4 ≤ 2,4 соответствовали 1 степени активности, 2,4 < DAS 4 ≤ 3,7–2 степени, DAS 4 > 3,7–3 степени) (Е.Л.Насонов, 2005) и итоговой оценки по критериям Американской Коллегии Ревматологов (ACR, 1995).

Математическое обеспечение решения задач исследования проводили с использованием пакета прикладных программ «Statistica Stat Soft», версия 5.0. Все количественные признаки были проверены на нормальное распределение. Оценка типа распределения признаков производилась по критерию Шапиро–Уилка. Использовали определение числовых характеристик переменных – с определением среднего арифметического значения величин рассматриваемых показателей (М), средней ошибки средней величины (m). Средние значения в работе представлялись в форме M ± m. При соответствии количественных признаков закону нормального распределения использовался параметрический анализ с определением критерия Стьюдента для независимых групп и парный критерий Стьюдента для зависимых величин. Различия считались достоверными при значении p < 0,05. Для изучения связи между явлениями использовался корреляционный анализ с расчетом коэффициента Пирсона (значения r=0,1-0,3 соответствовали слабой связи; 0,4-0,7–умеренной; 0,7-1,0–высокой). Для оценки зависимости значений количественного признака от значений двух и более количественных признаков (факторов), применялся многофакторный параметрический дисперсионный анализ с вычислением F – критерия и соответствующих ему значений р (В. В.Боровиков,2003).


^ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 223 больных РеА было 118 мужчин (52,9%) и 105 женщин (47,1%). Средний возраст больных РеА 34,8 ± 0,9 года. В основном преобладали больные в возрасте от 21 до 50 лет (153 человека – 68,6%), 39 пациентов (17,5%) в возрасте до 20 лет, 31 больной (13,9%) – старше 50 лет. По классификации РеА различают HLA-B27 ассоциированные РеА (урогенитальные и постэнтеральные); HLA-B27 не ассоциированные (после носоглоточной, вирусных, онкологических заболеваний) (А.М. Лила и соавт., 2000). Преобладали больные с урогенитальной формой болезни – 178 (79,8%) человек. У 28 (12,6 %) из них заболевание протекало по типу уретроокулосиновиального синдрома. Постэнтеральная форма РеА зафиксирована у 12 (5,4 %) пациентов. После носоглоточной инфекции заболевание возникло в 14 (6,3 %) случаях. Идиопатическая форма заболевания у 19 (8,5 %) больных.

Длительность заболевания составила от 2 недель до 15 лет (в среднем– 2,9 ± 0,3 года). У 86 пациентов (38,6%) отмечено острое течение заболевания (длительностью до 6 месяцев), у 19 (8,5%) – затяжное (6 месяцев – 1 год), у 14 (6,3%%) – хроническое с эрозивным артритом; 104 (46,6%) – рецидивирующее течение.

При объективном исследовании чаще всего зафиксировано поражение коленных-103 (46,2%), голеностопных-84 (37,7%), плюснефаланговых и межфаланговых суставов стоп - 32 (14,4%). У 3 (1,3%) пациентов заболевание начиналось с поражения локтевых, а у 1 (0,4%) – с височно-нижнечелюстного сустава. Ассиметричный полиартрит выявлен в 137 (61,5%) случаях. Симптом лестницы определялся у подавляющего большинства пациентов–у 151 (67,7%). Большая часть пациентов имела полиартикулярное поражение суставов– у 171 (76,7%), олиго- и моноартикулярным – у 52 (23,3%). Минимальная степень активности заболевания (по DAS-4) наблюдалась у 80 (35,8 %) больных РеА, умеренная - у 123 (55,2%), высокая степень - у 20 (9%) человек. Для характеристики сакроилеита и артрита использованы международные классификации сакроилеита и артрита (1989). Клинически незначимый сакроилеит отмечался у 109 (48,9%) человек. Первая рентгенологическая стадия РеА (по Штейнброкеру) была диагностирована у 72 пациентов (32,3%), вторая – у 137 (61,4%), третья–у 14 (6,3%) человек. Нарушения функции суставов определяли принадлежность пациентов к тому или иному функциональному классу (ФК). Преобладали больные с II и III функциональным классом - 87 (39 %) и 117 (52,5%). При этом у довольно значительной части пациентов (69,1%) выявлялись различные системные проявления в виде лихорадки (11,2%), поражения кожи (11,2%), глаз (16,1%), лимфоденопатии (7,6%), анемии (15,7%).

Выявлен широкий круг возбудителей, ассоциированных с развитием РеА: из 179 пациентов, обследованных на наличие инфекции у 65 (36,3 %) - обнаружены хламидии, из них у 35 (19,6%) пациентов хламидии определялись в ассоциации с другими возбудителями: уреаплазмой - у 24 (13,4 %), микоплазмой - у 7 (3,9 %), ЦМВ – у 1 (0,6 %), вирусом папилломы человека (ВПЧ) – у 2 (1,1 %), вирусом простого герпеса (ВПГ) – у 1 (0,6 %). Антитела к хламидиям выявлены у 47 (26,3%) пациентов. Уреаплазмы идентифицированы у 60 (33,5 %); микоплазмы (hominis и genitalium) у 35 (19,6 %), гарднереллы – у 2 (1,1 %) человек. Клебсиеллы выявлены у 4 (2,2 %), иерсинии - у 1 (0,6 %) пациентов, у 44 (19,7%) - не удалось идентифицировать возбудитель.

При остром течении заболевания у 28 (36,8 %) больных РеА выявлены хламидии, из них в 16 (21,1 %) случаях – ассоциация хламидий с другими возбудителями. Кроме того, у 11 (14,5 %) обследованных нами пациентов были обнаружены уреаплазмы, у 11 (14,5 %) – микоплазмы, у 4 (5,3 %) – клебсиеллы. При затяжном течении хламидии выявлены у 3 (15,8 %), уреаплазмы – у 6 (31,6%), микоплазма - у 2 (10,5%) больных РеА.

При рецидивирующем течении хламидии обнаружены у 31 (36,9%) больных РеА, уреаплазмы – у 19 (22,6%), микоплазма – у 15 (17,9%), гарднереллы – у 2 (2,4%), иерсинии – у 1 (1,2%). Из них следует отметить одновременное выявление нескольких возбудителей при обострении заболевания, в частности, ассоциация хламидий с уреаплазмой – у 13 (15,5%), с микоплазмой – у 3 (3,6 %), с ВПЧ – у 1 (1,2 %), ВПГ – у 1 (1,2 %) пациентов.

При минимальной активности заболевания у 18 (30,0 %) больных РеА выявлены хламидии, из них в 6 (10,0 %) случаях – ассоциация хламидий с другими возбудителями. Кроме того, у 10 (16,7 %) обследованных нами пациентов были обнаружены уреаплазмы, у 5 (8,3%) – микоплазмы, у 1 (1,7 %) – клебсиеллы. При II степени активности хламидии выявлены у 33 (33,3 %), из них в 17 (17,2 %) случаях в ассоциации с другими возбудителями, уреаплазмы – у 23 (23,2 %), микоплазмы - у 20 (20,2 %), гарднереллы – у 2 (2,1 %), иерсинии – у 1 (1,0 %), клебсиеллы – у 2 (2,1 %) больных РеА. При III степени хламидии обнаружены у 14 (70,0%) больных РеА, из них в 12 (60,0 %) случаях – в ассоциации с другими возбудителями, уреаплазмы и микоплазмы обнаружены в равных случаях - у 3 (15,0%) пациентов РеА. Таким образом, более высокие показатели активности (II и III степени) сопровождались комбинацией выявленных возбудителей.

При изучении клинических особенностей РеА у всех 223 пациентов были сформулированы следующие основные диагностические признаки заболевания: заболевание ассоциировано с воздействием инфекции (чаще с хламидиями (36,3%), уреаплазмами (33,5%), микоплазмами (19,6%), клебсиеллами (2,2%); у лиц молодого возраста (20-40 лет) (46,6%); соотношение мужчин и женщин составляет 1:1; имеют место преимущественно урогенитальные формы РеА (79,8%) рецидивирующего течения (52,9%) с развитием асимметричного полиартрита «лестничного» типа (61,4%) с преимущественным поражением коленных и голеностопных суставов (83,9%); с клинически незначимыми спондилоартропатиями (48,9%); с системными проявлениями в виде лихорадки (11,2%), кожными проявлениями (11,2%), поражением глаз (16,1%), лимфоаденопатией (7,6%), анемией (15,7%).

У всех больных РеА по сравнению со здоровыми лицами выявлено достоверное увеличение ФНО-α (р < 0,05), как «ключевого» цитокина в развитии воспалительной реакции при РеА (I.Вutrimiene et al,2004) и снижение ИФ - γ крови (р < 0,01), как следствие повышенного его потребления в процессе нерезко выраженного иммунного воспаления (В.В Дриянская и соавт., 2002); достоверное увеличение ЛФ крови и ЛФ НФ (p < 0,05) (F. Lorget, 2002), снижение показателей фагоцитарной активности НФ (ФИ и ФЧ (p < 0,05, рис.1).

Рис.1. Изменение ЛФ крови, ЛФ НФ, ФИ, ФЧ, ФНО-α и ИФ - γ крови у больных РеА в основной и контрольной группах, * - (p < 0,05), ** - (p < 0,01)

Известно, что ФНО-α является провоспалительным цитокином, который вызывает активацию НФ, дифференцировку Т-лимфоцитов, поддерживает иммунное воспаление, усиливает синтез ИФ–γ (I.Вutrimiene et al., 2004; T.H.Kim et al.,2005). У больных РеА найдено увеличение уровней IgA, IgG, IgM, ЦИК крови (p< 0,05) по сравнению со здоровыми, что подтверждает иммунокомплексный характер заболевания (рис.2).

Установлено, что в плазме крови ЛФ имеется в виде мономера, при высоких его концентрациях отмечается тенденция к полимеризации и преобладают полимерные формы (C.A Murdock et al.,2002).

У больных РеА выявлено достоверно более высокий уровень ЛФ крови при постэнтеральной форме (p < 0,01) по сравнению с урогенитальной (p <0,05). Вероятно, увеличение ЛФ обусловлено не только массивной дегрануляцией нейтрофилов, но и синтезом его эпителиоцитами кишечника при воспалительной реакции. Различия ЛФ НФ при урогенитальной и постэнтеральной форме РеА были не достоверны (p > 0,05).

Не отмечено статистически значимых изменений ЛФ НФ, ФИ, ФЧ, ФНО-α, ИФ–γ, IgG, IgM и ЦИК крови в зависимости от клинической формы РеА (p>0,05), однако большее увеличение IgA наблюдалось при постэнтеральной форме РеА в сравнении с урогенитальной (p<0,05), вероятно, вследствие того, что инфекционные агенты, проникшие через слизистые оболочки, вызывают повышение не только сывороточного, но и секреторного IgA.

Больные РеА с острым течением (30 человек) и с затяжным вариантом течения (8 человек) для удобства проведения математической обработки были объединены в одну группу. У больных РеА при остром + затяжном течении уровень ЛФ крови был достоверно выше по сравнению с рецидивирующим течением РеА (p<0,05); в то же время не было статистически значимых различий в содержании ЛФ НФ при остром + затяжном и рецидивирующем течениях РеА.



Рис.2. Изменение уровня иммуноглобулинов и ЦИК у больных РеА в основной и контрольной группах * - (p < 0,05), ** - (p < 0,001), *** - (p < 0,0001).

Как при умеренной, так и при высокой степенях активности РеА по сравнению со здоровыми выявлено достоверное увеличение ЛФ крови и ЛФ НФ (p < 0,05), в то время как при минимальной степени активности уровни ЛФ крови и ЛФ НФ не отличались от нормы (p>0,05). По всей вероятности, при увеличении активности воспаления у больных РеА в полной мере проявляется эффект неспецифической защиты в виде повышения ЛФ крови, который обладает выраженными противовоспалительными, антибактериальными и антиоксидантными свойствами (L.Haversen et al., 2002; J Cornish, 2004). По данным корреляционного и дисперсионного анализов обнаружены прямые умеренные взаимосвязи между уровнями ЛФ крови и ЛФ НФ у больных РеА с одной стороны и степенью активности заболевания с другой (r= 1,392; p1<0,05; F=3,72; p2<0,05; и r= 1,236; p1<0,05; F=3,24; p2 <0,05; соответственно).

Больные РеА со II (57 человек) и III рентгенологическими стадиями (5 человек) для удобства проведения математической обработки были объединены в одну группу. Выявлено достоверное увеличение ЛФ крови при I стадии РеА по сравнению со II+III стадиями (р < 0,05), в то время как изменения ЛФ НФ в зависимости от стадии РеА было не выявлено (p > 0,05). При дальнейшем анализе у больных РеА не обнаружены взаимосвязи ЛФ крови, ЛФ НФ с одной стороны и рентгенологическими стадиями заболевания с другой (r=0,352; p1>0,05; F=0,52; p2>0,05; и r= 0,036; p1>0,05; F=0,14; p2 >0,05, соответственно), а также ЛФ крови, ЛФ НФ и длительностью РеА (r= - 0, 380; p1 > 0,05; F=0,74; p2 > 0,05; и r= - 0, 058; p1 > 0,05; F=0,59; p2>0,05, соответственно). Таким образом, изменения реактивности НФ с увеличением ЛФ у больных РеА является проявлением компенсаторных реакций в реализации механизмов неспецифической резистентности (A.N. De Araujo et al., 2001).

У больных РеА как при остром + затяжном, так и при рецидивирующем течении РеА по сравнению со здоровыми имело место достоверное снижение ФИ и ФЧ (p < 0,01 и p < 0,001). Не выявлено статистически значимых различий ФИ и ФЧ при остром + затяжном и рецидивирующем течениях РеА (p> 0,05). При III степени РеА по сравнению с I степенью отмечено достоверное снижение ФЧ (p<0,001) без изменения ФИ при различных степенях активности (p>0,05).

Были выявлены обратные корреляционные взаимосвязи ФИ и ФЧ в зависимости от степени активности заболевания (p<0,05, табл.1).

Таблица 1

^ Взаимосвязи показателей фагоцитарной активности НФ зависимости от степени активности заболевания

Степень активности заболевания

Показатели

ФИ,%

ФЧ,%

r

-0,238

-0,262

р1

< 0,05

< 0,01

F

3,12

3,64

р2

< 0,05

< 0,01

Примечание: r – коэффициент линейной корреляции; p1 – уровень значимости коэффициента линейной корреляции; F – критерий Фишера; отношение дисперсий; p2 – уровень значимости влияния фактора.


У больных РеА как при I стадии, так и при II + III стадии артрита по сравнению с нормой выявлено достоверное снижение уровней ФИ и ФЧ (р < 0,05), что, вероятно, можно рассматривать как нарушение компенсаторных механизмов неспецифической защиты организма, осуществляемой ПМЯЛ. Различия ФИ и ФЧ между I и II+III рентгенологическими стадиями были статистически не достоверны (p>0,05).

У больных РеА как при длительности до 1 года, так и более 1 года по сравнению со здоровыми имело место достоверное снижение ФИ и ФЧ (p<0,01 и p< 0,001), что, вероятно, связано с ослаблением фагоцитарной активности НФ при активном воспалительном процессе. Не выявлено статистически значимых различий ФИ и ФЧ при длительности РеА до 1 года и более 1 года (p> 0,05).

Не выявлено взаимосвязи ФИ и ФЧ с одной стороны и вариантом течения (r=-0, 039; p1 > 0,05; F=0,07; p2>0,05; и r=-0,140; p1>0,05; F=1,0; p2>0,05, соответственно) с другой; ФИ и ФЧ и рентгенологическими стадиями (r=0,452; p1>0,05; F=0,38; p2>0,05; и r=0,016; p1>0,05; F=0,24; p2>0,05, соответственно); ФИ и ФЧ и длительностью РеА (r= - 0,247; p1>0,05; F=0,99; p2>0,05; и r=-0,175; p1>0,05; F=0,23; p2>0,05, соответственно). Не обнаружено достоверных различий ЛФ крови, ЛФ НФ, ФНО-α, ИФ– γ, IgA, IgG, IgM и ЦИК крови в зависимости от возраста и пола (p>0,05).

Установлены обратные умеренные взаимосвязи между ФИ, ФЧ с одной стороны и ЛФ крови и ЛФ НФ с другой (p < 0,05), свидетельствующие о снижении неспецифических реакций защиты при активном воспалительном процессе с иммунологическими нарушениями. Была выявлена обратная умеренная взаимосвязь СРП и ФЧ (p < 0,05, табл.2).

Таблица 2

^ Взаимосвязи между клинико-лабораторными показателями и функциональной активностью НФ у больных РеА (М±m)

Показатель

ЛФ крови

ЛФ нф

ФЧ

ЧБС

ЧВС

Боль в покое ВАШ


r = +0,221;

p < 0,05


r = +0,362;

p < 0,001





r = +0,285;

p < 0,01


r = +0,232;

p < 0,05

Скованность

r = +0,228;

p < 0,04







r = +0,378;

p < 0,002

r=+0,232;

p < 0,04

СИ




r = +0,283;

p < 0,009

r = +0,232;

p < 0,04

r = +0,783;

p < 0,05

r=+0,548;

p < 0,05

ЧБС




r = +0,225;

p < 0,05







r=+0,632;

p < 0,05

ЧВС










r = +0,632;

p < 0,05




ФИ,%

r= - 0,347;

p < 0,002

r = -0,248;

p < 0,03










ФЧ,%

r= - 0,248;

p < 0,03













ЛФ крови, нг/мл




r =+ 0,402;

p < 0,0001










СРП

r = + 0,267;

p < 0,01




r=- 0,312;

p < 0,005

r= +0,232;

p < 0,04

r=+0,278;

p < 0,01


При корреляционном анализе установлены прямые умеренные взаимосвязи между интенсивностью боли по ВАШ, скованностью, СИ, ЧБС, уровнем СРП с одной стороны и ЛФ крови и ЛФ НФ с другой (p < 0,05), что свидетельствует, вероятно, о том, что имеется снижение функциональной активности НФ, их дегрануляция с увеличением ЛФ с недостаточной их фагоцитарной способностью при высокой активности воспалительного процесса.

Таким образом, определение ЛФ крови и НФ, как маркера зрелых НФ, белка острой фазы воспаления и ФЧ можно использовать для оценки активности воспалительного процесса у больных РеА.

У больных РеА при рецидивирующем течении заболевания по сравнению со здоровыми выявлено достоверное увеличение ФНО-α крови (р < 0,05) с тенденцией к повышению при острых+затяжных вариантах течения (p > 0,05,табл.3), что подтверждается данными литературы (I.Вutrimiene et al., 2004). По сравнению с нормой было отмечено достоверное снижение ИФ-γ крови как при остром+затяжном (p<0,05), так и при рецидивирующем течениях РеА (р < 0,01), что связано, вероятно, с большим потреблением ИФ-γ в процессе иммунного воспаления. При рецидивирующем течении РеА уровень ФНО-α крови был достоверно выше по сравнению с острым + затяжным течением (p<0,05); в то же время не было статистически значимых различий в содержании ИФ-γ крови при остром + затяжном и рецидивирующем течениях РеА (p>0,05, табл.3).

Таблица 3

^ Изменение содержания ФНОα и ИФ - γ крови в зависимости от активности, клинической формы, течения, стадии, уровня гемоглобина и наличия системных проявлений у больных РеА (М±m)

Контингент обследованных

Показатели

ФНО–α, пг\мл

ИФ – γ, пг/мл

1. Здоровые n = 30

2,67 ± 0,20

123,16 ± 16,01

Активность РеА:

2. I степень n =26

р (2, 1)

3. II степень n = 45

р (3, 1)

р (3, 2)

4. III степень n = 9

р (4, 1)

р (4, 2)

р (4, 3)

Форма РеА: 5.Урогенитальная n =73

р (5, 1)

6.Постэнтеральная n =7

р (6, 1)

р (6, 5)

Течение РеА:

7.Острое+Затяжноеn=38

р (7, 1)

8.Рецидивирующее n=42

р (8, 1)

р (8, 7)

Рентгенол.стадия РеА:

9. I стадия n =18

р (9, 1)

10. II + III стадия n = 62

р (10, 1)

р (10, 9)

Системные проявления: 11. Нет n = 45

12. Есть n = 35

р (12, 11)


3,67 ± 0,31

< 0,05

3,78 ± 0,35

< 0,05

> 0,05

4,41 ± 0,58

< 0,05

> 0,05

> 0,05


3,81 ± 0,25

< 0,05

4,20 ± 0,53

< 0,05

> 0,05


3,37 ± 0,24

> 0,05

4,22 ± 0,28

< 0,05

< 0,05


3,21 ± 0,17

> 0,05

4,01 ± 0,28

< 0,05

< 0,05


4,02 ± 0,21

4,73 ± 0,41

> 0,05


65,14 ± 6,21

< 0,05

60,05 ± 8,23

< 0,05

> 0,05

47,46 ± 5,26

< 0,01

< 0,05

> 0,05


57,04 ± 4,36

p < 0,01

68,70 ± 6,76

< 0,05

> 0,05


69,03 ± 9,34

< 0,05

52,38 ± 4,95

< 0,01

> 0,05


62,33 ± 6,39

< 0,05

53,25 ± 6,95

< 0,01

> 0,05


75,01 ± 6,57

62,04 ± 5,57

> 0,05

Примечание: p - уровень значимости различия групп с соответствующими номерами, n – количество обследованных

У больных РеА как при минимальной, так и умеренной, высокой активности по сравнению с нормой было отмечено достоверное увеличение ФНО-α крови (p < 0,05) и достоверное снижение уровня ИФ – γ крови (p < 0,05 и p < 0,01). При III степени по сравнению с I степенью РеА отмечено достоверное снижение ИФ - γ крови (p < 0,05) с тенденцией к увеличению ФНО-α крови при III степени по сравнению с I степенью (p> 0,05, табл.3). У больных РеА с системными проявлениями и без системных проявлений по сравнению со здоровыми выявлено достоверное увеличение ФНО-α и достоверное снижение ИФ-γ крови (p < 0,05), однако достоверного различия ФНО-α и ИФ-γ крови в обеих группах не было выявлено (р > 0,05, табл.3). У больных РеА с уровнем гемоглобина крови менее 120 г/л в сравнении с пациентами, у которых он был выше 120 г/л выявлено достоверное увеличение ФНО-α (p < 0,05) и достоверное снижение ИФ-γ крови (p < 0,05). Вероятно, анемия является проявлением активности заболевания и повышение ФНО-α крови обусловлено наличием активного воспаления при РеА, а снижение ИФ-γ свидетельствует о повышенном его потреблении в процессе иммунного воспаления.

У больных при II + III рентгенологической стадии РеА по сравнению с нормой было отмечено достоверное увеличение ФНО–α крови (р < 0,05) с тенденцией к увеличению ФНО–α при I стадии по сравнению с нормой (p > 0,05); в то время как уровень ИФ-γ крови был достоверно снижен как при I стадии (р < 0,05), так и II + III стадиях РеА по сравнению с нормой (р<0,01). При II + III стадиях по сравнению с I стадией РеА отмечено достоверное увеличение ФНО-α крови (p<0,05,табл.3). Не было зафиксировано статистически значимых различий ИФ-γ крови при II + III рентгенологических стадиях РеА по сравнению с I стадией.

При длительности заболевания более 1 года уровень ФНО-α крови был достоверно выше по сравнению с длительностью РеА до 1 года (p<0,05); в то же время не было статистически значимых различий в содержании ИФ-γ крови при длительности РеА до 1 года и более 1 года (p>0,05).

Выявлены прямые умеренные корреляционные взаимосвязи ФНО-α крови и обратные умеренные корреляционные взаимосвязи ИФ–γ крови с одной стороны и варианта течения РеА (r =0,224; p1<0,05; F=2,87; p2<0,05; и r=-0,219; p1<0,05; F=2,62; p2<0,05; соответственно) с другой, ФНО-α, ИФ–γ крови и степени активности заболевания (r=0,389; p1<0,05; F=0,43; p2>0,05; и r=-0,313; p1<0,05; F=0,48; p2>0,05;соответственно), ФНО-α, ИФ–γ крови и уровня гемоглобина крови (r=0,006; p1>0,05; F=3,16; p2<0,0001; и r=0,314; p1<0,05; F=2,07; p2<0,05;соответственно), ФНО-α, ИФ–γ и длительности РеА (r=0,224; p1<0,05; F=2,85; p2<0,0001; и r= - 0,224; p1<0,05; F=2,75; p2<0,05;соответственно). Вероятно, большая длительность болезни обусловливает более значительную выраженность иммунопатологических реакций.

У больных РеА найдены прямые умеренные корреляционные взаимосвязи ФНО–α и ИФ-γ крови в зависимости от рентгенологических стадий заболевания (r=0,304; p1<0,05; F=2,81; p2<0,05; и r=0,316; p1<0,05; F=2,64; p2<0,05; соответственно).

У больных РеА не отмечено взаимосвязей ФНО-α крови с одной стороны и показателей функциональной активности НФ (ЛФ крови, ЛФ НФ, ФИ, ФЧ) и гуморального иммунитета (IgA, IgG, IgM и ЦИК) крови с другой. Это может быть связано с отсутствием стойких иммунопатологических механизмов при РеА при достаточно высоком уровне неспецифической эффекторной защиты. При дальнейшем анализе были найдены обратные умеренные взаимосвязи ИФ - γ с одной стороны и уровня СОЭ (r = - 0,313, р < 0,05), СРП (r = - 0,302, р < 0,001), IgG (r = - 0,242, р1 <0,05; F=1,87; р2< 0,05), IgM (r = - 0,232, р1 < 0,05; F=1,92; р2<0,05), ЦИК с другой (r = - 0,127, р1>0,05; F=2,11; р2<0,01), как проявление иммунологических реакций. Были установлены прямые умеренные взаимосвязи ИФ – γ с одной стороны и ЛФ крови, ЛФ НФ, ФИ, ФЧ с другой (р <0,05,табл.4), что служит проявлением реализации и координации неспецифических факторов защиты при РеА.

Таблица 4

^ Взаимосвязи ИФ-γ, показателей функциональной активности нейтрофилов и гуморального иммунитета крови при РеА

Показа

тель


ЛФ крови,

нг/мл

ЛФ нф, нг/мл

ФИ, %

ФЧ, %

IgA,

г/л

IgG,

г/л

IgM,

г/л

ЦИК

у.е.

ИФ- γ

r

р1

F

р2


+0,243

< 0,05

1,97

< 0,05


+0,244

< 0,05

1,52

> 0,05


+0,248

< 0,05

2,58

< 0,05


+0,223

< 0,05

0,54

> 0,05


+0,063

> 0,05

0,88

> 0,05


-0,242

< 0,05

1,87

< 0,05


-0,232

< 0,05

1,92

< 0,05


-0,127

> 0,05

2,11

< 0,01

Примечание: r – коэффициент линейной корреляции; p1 – уровень значимости коэффициента линейной корреляции; F – критерий Фишера; отношение дисперсий; p2 – уровень значимости влияния фактора.

Таким образом, определение уровней ФНО–α и ИФ - γ крови при РеА может быть использовано в качестве информативных критериев для дополнительной диагностики для определения активности воспалительного процесса.

Как при остром + затяжном, так и при рецидивирующем течении РеА по сравнению с нормой отмечено достоверное увеличение IgA (p < 0,001), IgG (p < 0,0001), IgM (p < 0,05), ЦИК (p < 0,0001, табл.5).Существует предположение, что выраженность иммунных реакций нарастает с каждой последовательной атакой РеА (В.А.Насонова,2003). При III степени РеА по сравнению с I степенью отмечено достоверное увеличение IgA (p < 0,001), IgG и ЦИК крови (p < 0,05) без изменений IgM крови (p > 0,05,табл.5), вероятно, вследствие того, что IgM обнаруживается на ранней фазе иммунного ответа и концентрация его в крови уменьшалась по мере роста активности воспаления.

У больных РеА с системными проявлениями и без системных проявлений по сравнению со здоровыми выявлено достоверное увеличение IgA, IgG, IgM, ЦИК крови, однако достоверного различия изучаемых показателей крови в обеих группах не было выявлено (р > 0,05).

Таблица 5

^ Изменение содержания Ig, ЦИК крови в зависимости от активности, клинической формы, течения, стадии и наличия системных проявлений у больных РеА (М±m)

Контингент обследованных

Показатели

Ig, г/л

ЦИК, у.е.

1. Здоровые n = 30

1,55±0,08

9,36 ± 0,20

1,04 ± 0,20

55,07 ± 0,56

Активность РеА:

2. I степень n =26

р (2, 1)

3. II степень n = 45

р (3, 1)

р (3, 2)

4. III степень n = 9

р (4, 1)

р (4, 2)

р (4, 3)

Форма РеА: 5.Урогенитальная n =73

р (5, 1)

6.Постэнтеральная n =7

р (6, 1)

р (6, 5)

Течение РеА:

7.Острое+Затяжноеn=38

р (7, 1)

8.Рецидивирующее n=42

р (8, 1)

р (8, 7)

Рентгенол.стадия РеА:

9. I стадия n =18

р (9, 1)

10. II + III стадия n = 62

р (10, 1)

р (10, 9)

Системные проявления: 11. Нет n = 45

12. Есть n = 35

р (12, 11)


2,23±0,18

< 0,05

2,72±0,17

< 0,001

> 0,05

3,43±0,37

< 0,001

< 0,001

> 0,05


2,62±0,13

< 0,0001

3,32±0,20

< 0,0001

< 0,05


2,60±0,18

< 0,001

2,68±0,17

< 0,001

> 0,05


2,45±0,18

< 0,01

2,70±0,15

< 0,001

> 0,05


2,22±0,17

3,13±0,27

>0,05


13,26± 0,55

< 0,0001

14,37± 0,40

< 0,0001

> 0,05

15,58±1,01

< 0,0001

< 0,05

> 0,05


14,33±0,32

< 0,0001

15,72±1,57

< 0,0001

>0,05


14,26±0,44

< 0,0001

14,41±0,45

< 0,0001

> 0,05


14,32±0,58

< 0,0001

14,35± 0,37

< 0,0001

> 0,05


14,37± 0,20

15,18± 0,71

>0,05


1,8 ± 0,17

< 0,05

1,54 ± 0,11

> 0,05

> 0,05

1,32 ± 0,12

> 0,05

> 0,05

> 0,05


1,61± 0,09

< 0,05

1,7 ± 0,10

< 0,05

>0,05


1,68 ± 0,13

< 0,05

1,72 ± 0,12

< 0,05

> 0,05


1,57 ± 0,19

> 0,05

1,68 ± 0,10

< 0,05

> 0,05


1,42 ± 0,12

1,56 ± 0,11

>0,05


78,88 ± 7,24

< 0,01

112,67± 7,24

< 0,0001

> 0,05

118,22± 9,51

< 0,001

< 0,05

> 0,05


101,15±5,75

< 0,0001

105,20±5,40

< 0,0001

>0,05


98,63 ± 7,21

< 0,0001

109,29 ± 8,38

< 0,0001

> 0,05


98,63 ± 5,31

< 0,01

115,0 ± 6,32

< 0,0001

> 0,05


88,88 ± 7,14

102,67± 7,34

>0,05

Как при I стадии РеА, так и при II + III стадиях по сравнению с нормой было отмечено достоверное увеличение IgA, IgG, ЦИК крови (р < 0,01) без изменения IgM (p > 0,05). При II + III стадиях по сравнению с I стадией РеА не было зафиксировано достоверных изменений изучаемых показателей (p> 0,05,табл.5).

По сравнению с нормой при длительности РеА до 1 года и более 1 года отмечено достоверное увеличение IgA (p < 0,001), IgG (p < 0,0001), IgM (p < 0,05), ЦИК (p < 0,0001), что является проявлением иммунных нарушений. В то же время при длительности РеА до 1 года по сравнению с длительностью РеА более 1 года достоверных изменений изучаемых показателей гуморального иммунитета крови не зафиксировано (p>0,05).

Обнаружены умеренные корреляционные взаимосвязи IgA, IgG, ЦИК крови с одной стороны (r=0,323; p1<0,001; F=4,58; p2<0,01; r=0,264; p1<0,01; F=1,28; p2>0,05; r=0,307; p1<0,001; F=4,83; p2<0,01; соответственно) и степени активности заболевания с другой; а также обратная слабая взаимосвязь IgM крови в зависимости от степени активности заболевания (r= -0,243; p1<0,05; F=2,42; p2>0,05).

У больных РеА выявлены прямые умеренные взаимосвязи IgA, IgG, ЦИК крови в зависимости от рентгенологической стадии заболевания (r= 0,323; p1<0,001; F=3,58; p2<0,01; r=0,269; p1<0,05; F=3,28; p2<0,05; r=0,245; p1<0,05; F=3,83; p2<0,01).

Были зафиксированы обратные умеренные корреляционные взаимосвязи IgA, IgG, IgM, ЦИК с одной стороны между уровнем гемоглобина (r = - 0,268, р < 0,05), СОЭ (r = - 0,246, р < 0,05) с другой. Установлены обратные слабые корреляционные связи IgA и ФИ (r = - 0,234, р < 0,05), IgG и ИФ-γ крови (r = - 0,242, р < 0,03), свидетельствуют, вероятно, о снижении неспецифических реакций защиты при активном воспалительном процессе с развитием иммунологических нарушений при РеА.

При дальнейшем анализе у больных РеА не выявлялись взаимосвязи между факторами неспецифической резистентности (ЛФ крови, ЛФ НФ) и гуморального иммунитета. По-видимому, иммунные нарушения при РеА выражены не столь значительно, а уровень неспецифической защиты достаточно высокий.

Все обследованные больные РеА были распределены на 2 группы в зависимости от получаемой терапии: первой группе (14 пациентов) – было назначено лечение кларитромицином в дозе 1г/сутки в сочетании с диклофенаком в дозе 150 мг/сутки; второй группе (43 больных) – (доксициклином 200 мг/сутки) в сочетании с диклофенаком в той же дозе. Обе группы были репрезентативны по полу и возрасту.

Дополнительно была проанализирована третья группа (23 человека), получавшая лечение диклофенаком в той же дозе в течение 4-х недель, в которой преобладали пациенты с рецидивирующим течением заболевания, с длительностью заболевания более 10 лет, преимущественно мужчины (соотношение мужчин и женщин составило 2:1). Эти больные проходили курс антибактериальной терапии амбулаторно в течение 3-4 недель макролидами (сумамед, рулид) по поводу урогенитальной патологии (хронический простатит, уретрит) и при поступлении в стационар имели симптомы моно- или олигоартрита с минимальной степенью активности.

В результате лечения в 1 и 2 группах больных РеА по оценке врача и больного преобладали пациенты с улучшением и значительным улучшением (85,7 % и 79,1 % соответственно). Результаты проведенной терапии, оцененные по критериям ACR, оказались близкими к представленным выше оценкам.

У больных РеА как в 1-ой, так и во 2-ой группах наряду с положительной клинической динамикой выявлено достоверное снижение ФНО-α, ЛФ крови, ЛФ НФ, уровней IgA, IgG, IgM, ЦИК крови, достоверное увеличение ИФ-γ крови, ФЧ, ФИ в 1 группе с их нормализацией (p>0,05,табл.6).

Таблица 6

^ Изменения содержания ЛФ крови, ЛФ НФ, ФИ, ФЧ, ФНОα, IFNγ в крови больных РеА под влиянием лечения доксициклином, кларитромицином в сочетании с НПВП и НПВП

Контингент обследованных

Показатель

ЛФ крови,нг/мл

ЛФ НФ,нг/мл

ФНО–α, пг\мл

ИФ-γ, пг\мл

ФИ,%


ФЧ,%

1.Здоровые n = 30

141,48± 55,75

44,77 ± 3,75

2,67 ± 0,20

123,16 ±16,01

82,73 ± 0,71

9,66 ± 0,22

1 группа n = 14

2. До лечения

3.После лечения

р (3, 2)

р (3, 1)

357,96± 51,90

184,36 ±59,22

< 0,05

> 0,05

83,29 ± 8,24

54,19 ± 15,01

< 0,05

> 0,05

4,14 ± 0,28

2,37 ± 0,16

< 0,001

> 0,05

45,22 ± 8,63

117,51 ± 17,33

< 0,001

> 0,05

72,0 ± 2,83

79,14 ± 1,89

< 0,05

> 0,05

8,27 ± 0,19

9,16 ± 0,24

< 0,05

> 0,05

2 группа n = 43

4. До лечения

5.После лечения

р (5, 4)

р (5, 1)

469,73±

101,24

268,25±

45,06

< 0,01

> 0,05

62,58±

5,65

45,48±

4,85

< 0,001

> 0,05

3,68 ± 0,26

2,42 ± 0,14

< 0,0001

> 0,05

63,77±

8,06

101,07±

6,53

< 0,0001

> 0,05

73,42 ± 1,53

73,72 ± 1,19

> 0,05

< 0,001

8,95 ± 0,15

9,16 ± 0,18

< 0,05

> 0,05

3 группа n = 23

6. До лечения

7.После лечения

р (7, 6)

р (7,1)

402,30± 70,86

200,34± 47,16

< 0,05

> 0,05

58,18 ± 3,88

58,82 ± 3,90

> 0,05

< 0,05

3,87 ± 0,31

2,57 ± 0,23

< 0,05

> 0,05

62,95 ± 8,39

95,88 ± 11,44

<0,0001

>0,05

73,91 ± 2,45

72,57 ± 1,39

> 0,05

< 0,001

8,70 ± 0,21

8,71 ± 0,27

> 0,05

< 0,05

Под влиянием лечения меняются функциональные свойства НФ в результате выраженного противововоспалительного действия, антицитокиновой и антипротеолитической активности доксициклина и кларитромицина (В.А.Насонова и соавт., 2003; С.В.Яковлев, 2003).

Эффективность фармакотерапии больных РеА доксициклином, кларитромицином в сочетании с НПВП отмечена в работах других исследователей (Д.Д. Иванов и соавт.,2001; А.В. Глазунов и соавт., 2003; С.В. Яковлев, 2003), хотя и не у всех больных РеА (J. Smolen et al.,2000).

У больных 3-ей группы преобладали пациенты с улучшением и незначительным улучшением (78,3% и 91,3 %, соответственно), аналогичные данные получены и при оценке эффективности терапии по критериям ACR. У пациентов 3-ей группы при наличии положительной клинической динамики было выявлено снижение острофазовых показателей с нормализацией ЛФ крови, ФНО-α, ИФ-γ крови без изменений ЛФ НФ, ФИ, ФЧ, IgA, IgG, IgM, ЦИК крови (табл.6).

По всей вероятности, у больных РеА 3 –ей группы имели место более выраженные иммунопатологические реакции.

Таким образом, у больных РеА в результате проведенной фармакотерапии антибиотиками в сочетании с НПВП имеет место восстановление неспецифической резистентности организма (с нормализацией ЛФ крови, ЛФ НФ, ФЧ), цитокинового ответа (с нормализацией ФНО-α и ИФ-γ крови) и показателей гуморального иммунитета (с нормализацией IgA, IgG, IgM и ЦИК крови), что позволяет рекомендовать изучаемые показатели в качестве дополнительных диагностических тестов для использования в ревматологической практике.

Предлагается гипотеза, согласно которой патогенез и клинические проявления РеА обусловлены воздействием энтеральной и урогенитальной инфекций с экспрессией молекул цитокинов, с изменением функциональной активности НФ, с поликлональной гипериммуноглобулинемией и возникновением их функциональных взаимосвязей и формированием воспалительной реакции, отстветственной за регуляцию защитных сил организма.

ВЫВОДЫ

1. При РеА выявлены изменения цитокинового ответа с достоверным увеличением ФНО-α и снижением ИФ–γ, а также поликлональная гипериммуноглобулинемия с увеличением ЦИК.

2. РеА сопровождаются нарушениями функции нейтрофилов в виде увеличения ЛФ крови и НФ и снижением их фагоцитарной активности.

3. У больных РеА выявлена прямая корреляция уровней ФНО-α, ЛФ крови, ЛФ НФ, IgA, IgG, ЦИК крови и обратная корреляция ИФ–γ , ФИ, ФЧ, IgM крови со степенью активности заболевания.

4. При анализе вариантов течения при острых формах РеА имеет место достоверное увеличение ЛФ крови, ЛФ НФ; при рецидивирующих – достоверное увеличение уровня ФНО-α, снижение ИФ–γ, показателей фагоцитарной активности. Выявлены прямая взаимосвязь ФНО-α с вариантом течения и длительностью заболевания (r=0,224; F=2,87; F=2,85; p<0,05); и обратная корреляция ИФ–γ крови с вариантом течения (r=-0,219; F=2,62) и длительностью РеА (r=-0,224; F=2,75; p<0,05).

5. При постэнтеральной форме РеА, по сравнению с урогенитальной выявлены более высокий уровень ЛФ крови и IgA.

6. Выявлены следующие диагностические признаки РеА: заболевание ассоциировано с воздействием инфекции (чаще с хламидиями, уреаплазмами, микоплазмами, клебсиеллами); у лиц молодого возраста (20-40 лет); соотношение мужчин и женщин составляет 1:1; имеют место преимущественно урогенитальные формы РеА рецидивирующего течения; с развитием асимметричного полиартрита «лестничного» типа; с преимущественным поражением коленных и голеностопных суставов; с клинически незначимыми спондилоартропатиями; с системными проявлениями в виде лихорадки, кожными проявлениями, поражением глаз, лимфоаденопатией, анемией.

7. Терапия больных РеА антибиотиками в сочетании с НПВП приводит не только к клиническому улучшению, но и к положительной динамике изучаемых показателей: ФНО-α, ИФ–γ, ЛФ крови и ЛФ НФ, снижению IgA, IgG, IgM, ЦИК (с их нормализацией), достоверному увеличению ФИ и ФЧ.

8. Изучаемые показатели (ФНО-α, ИФ–γ, ЛФ крови, ЛФ НФ, IgA, IgG, ЦИК крови, ФЧ) могут быть использованы для оценки активности воспалительного процесса и эффективности проводимой фармакотерапии.

^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели ФНО-α, ИФ–γ, ЛФ крови, ЛФ НФ, IgA, IgG, ЦИК крови, ФЧ могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических тестов как для оценки степени активности РеА, так и для эффективности проводимой фармакотерапии.

2. Разработанные диагностические признаки РеА: чаще встречаются урогенитальные формы РеА, ассоциированные с воздействием хламидийной инфекции с одинаковой частотой у мужчин и женщин в возрасте 20-40 лет в виде асимметричного полиартрита коленных и голеностопных суставов с неяркими симптомами спондилоартропатии; с системными проявлениями поражения кожи, глаз, лимфоаденопатией, анемией могут быть использованы для применения в ревматологической практике.

3. Рекомендуется микробиологическое обследование больных РеА (мазки из уретры, анализ кала на дисбактериоз, антитела к бактериальным антигенам) для детальной диагностики заболевания и подбора адекватной этиотропной терапии.

^ СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности клиники, диагностики и лечения реактивных артритов. Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии». Волгоград; 2004: 26-27 (соавт. Данилова Т.Г.).

2. Эффективность терапии кларитромицином у больных реактивными артритами. Научно-практическая ревматология. 2004; 2: 143 (соавт. Данилова Т.Г.).

3. Клинические особенности урогенитальной формы реактивных артритов. Фундаментальные исследования. 2004; 2: 162-163 (соавт. Данилова Т.Г.).

4. Клинико-биохимические показатели при ревматоидном артрите и реактивных артритах. Современные наукоемкие технологии. 2004; 3: 59 (соавт. Данилова Т.Г., Иванюк М.В., Данилова Е.В.).

5. Изучение функциональной активности нейтрофилов у больных реактивными артритами. Медицинская иммунология. 2004; 3-5: 346-347 (соавт. Данилова Т.Г., Цыганова Л.А., Бородулина И.М., Рязанцева Е.В.).

6. Лактоферрин как критерий активности у больных реактивными артритами. Фундаментальные исследования. 2004; 4: 90.

7. Диагностика суставного синдрома при реактивных артритах и очень раннем ревматоидном артрите. Успехи современного естествознания. 2004; 8: 36 (Соавт. Данилова Т.Г., Иванюк М.В., Данилова Е.В.).

8. Эффективность эссенциале Н в терапии алкогольной болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2004; 5: 77 (Соавт. Данилова Т.Г., Цыбулько С.В., Данилова Е.В., Иванюк М.В., Репкина А.Н., Истомина М.В.).

9. Оценка уровней цитокинов у больных ревматоидным артритом и реактивными артритами в сравнительном аспекте. Фундаментальные исследования. 2005; 2: 42-43 (Соавт. Данилова Т.Г., Пачкунова М.В.).

10. Динамика уровней некоторых цитокинов у больных реактивными артритами. Научно-практическая ревматология. 2005; 3: 136 (Соавт. Данилова Т.Г., Пачкунова М.В., Цыганова Л.А.).

11. Уровень фактора некроза опухоли- альфа и интерферона гамма при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2005; 3: 96 (Соавт. Данилова Т.Г., Пачкунова М.В., Цыганова Л.А.).

12. Диагностическая значимость лактоферрина при реактивных артритах. Медицинская иммунология. 2005; 7: 284-285 (Соавт. Данилова Т.Г., Бородулина И.М., Цыганова Л.А.).

13. Клиническое исследование некоторых цитокинов крови (ФНО-α и ИФ-γ)у больных ревматоидным артритом. Здравоохранение и медицинская техника. 2005; 4: 39-40 (Соавт. Данилова Т.Г., Цыганова Л.А., Пачкунова М.В.).

14. Клинико-диагностическое значение молекул цитокинов (ФНО-α и ИФ-γ) у больных реактивными артритами. Здравоохранение и медицинская техника. 2005; 7: 40-41 (Соавт. Данилова Т.Г., Цыганова Л.А., Бородулина И.М., Пачкунова М.В.).

15. Функциональные и инструментальные методы исследования печени и поджелудочной железы у больных реактивными артритами. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колонопроктологии. 2006; 1: 82 (Соавт. Данилова Т.Г.).

16. Вопросы серологической диагностики неспецифического язвенного колита и постэнтерогенного реактивного артрита. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2006; 1 : 44 (Соавт. Данилова Т.Г., Данилова Е.В.).

17. Клинико-иммунологические особенности реактивных артритов. Научно-практическая ревматология. 2006;2: 120 (Соавт.Данилова Т.Г.).

18. Поражение органов пищеварения у больных реактивными артритами. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2006; 5: 152 ( Соавт. Данилова Т.Г., Данилова Е.В.).

19. Оценка эффективности противовоспалительной терапии у больных реактивными артритами. Материалы I Национального конгресса терапевтов. Москва; 2006: 231 (Соавт. Данилова Т.Г., Данилова Е.В.).

20. Оценка состояния ФНО - α крови у больных реактивными артритами с поражением гепатобилиарного тракта. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2007; 1: 78 (Соавт. Данилова Т.Г., Данилова Е.В.).

21. Эффективность антибактериальной терапии у больных реактивными артритами. Научно-практическая ревматология. 2007; 2: 143 (Соавт. Данилова Т.Г.).

22. Клиническое наблюдение первичного полимиозита. Научно-практическая ревматология. 2007; 2: 105 (Соавт. Данилова Т.Г., Худякова Л.А.).


^ Условные обозначения и сокращения

ВАШ - визуально-аналоговая шкала боли

ИЛ - интерлейкины

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФ - γ - интерферон гамма

ЛФ - лактоферрин

ЛФ НФ - лактоферрин нейтрофилов

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НФ - нейтрофилы

ПМЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

РеА - реактивный артрит

РФ - ревматоидный фактор

СИ - суставной индекс

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРП - С-реактивный протеин

ЧБС - число болезненных суставов

ЧВС - число воспаленных суставов

ФИ - фагоцитарный индекс

ФЧ - фагоцитарное число

ФНО-α - фактор некроза опухоли- альфа

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ACR - Американская коллегия ревматологов

DAS-4 - индекс активности заболевания

HAQ - опросник состояния здоровья для оценки качества жизни

IgA, IgG, IgM - иммуноглобулины
Реклама:





Скачать файл (69.1 kb.)

Поиск по сайту:  

© gendocs.ru
При копировании укажите ссылку.
обратиться к администрации
Рейтинг@Mail.ru