Logo GenDocs.ru

Поиск по сайту:  

Загрузка...

Лебедев А.А. Фармакология почек. Очерки к 50-ти летию исследования проблемы - файл 1.doc


Лебедев А.А. Фармакология почек. Очерки к 50-ти летию исследования проблемы
скачать (4064 kb.)

Доступные файлы (1):

1.doc4064kb.26.11.2011 00:28скачать

содержание
Загрузка...

1.doc

  1   2   3   4   5   6   7
Реклама MarketGid:
Загрузка...

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Самарский государственный медицинский университет

А.А.Лебедев

Фармакология почек


Очерки

к 50ти летию исследования проблемы

Самара, 2002

УДК 612.460: 615 – 015

А.А.Лебедев. Фармакология почек. Очерки к 50ти летию исследования проблемы. Самара, 2002.

Освещаются научные достижения автора и его коллектива в течение 50-ти лет работы над проблемой “Фармакология почек”. Рассмотрены корректоры электорлитного обмена – диуретики, их механизм действия на межклеточный транспорт ионов. Выявлены закономерности диуретических свойств у вновь полученных синтетических соединений. “Очерки” служат углубленному изучению фармакологической регуляции почек научными сотрудниками и студентами и показывают становление и развитие научной школы в Самаре. Исторические факты сопоставляютя с работами сегодняшнего дня.

ISBN 5-86465-170-2

Рецензенты:

Симерзин В.В. – заведущий кафедрой факультетской терапии Самарского государственного медицинского университета.

Куркин В.А. – заведующий кафедрой фармакогнозии Самарского государственного медицинского университета.

Все права защищены. Ни одна часть издания не может быть воспроизведена в печати либо занесена в память компьютера без предварительного разрешения владельца авторских прав.

© — Лебедев Алексей Александрович.

ISBN 5-86465-170-2

ПРЕДИСЛОВИЕ.


В 2002 году исполняется 50 лет со дня начала научной деятельности заслуженного деятеля науки РФ, почетного профессора Самарского государственного медицинского университета и Ивановской медицинской Академии, заслуженного Соросовского профессора, академика Академии наук Евразии Лебедева Алексея Александровича.

А.А.Лебедев начал свою научную деятельность в 1952 году на кафедре фармакологии Ивановского медицинского института под руководством профессора Г.М.Шпуги. Его кандидатская и докторская диссертации были посвящены фармакологии и физиологии почек.

В 1964 году А.А.Лебедев избирается заведующим кафедрой фармакологии Куйбышевского медицинского института, в этой должности он работает 36 лет. Под его руководством интенсивно разрабатывается проблема "Фармакология почек". Работы А.А.Лебедева и его сотрудников имеют фундаментальный характер. Формулируется закон соответствия емкости объема циркулирующей крови и тонуса резистивных сосудов в регуляции гомеостатической функции почек. Изучается роль эфферентных и афферентных нервов почек, роль катехоламинов, роль ренин-ангиотеизинной системы. Создается теория фиксированных воротных зарядов межклеточных соединений стенки нефрона.

Все эти теоретические исследования позволили по-новому подойти к механизму действия диуретиков. Было показано, что такие соединения как этакриновая кислота, новурит, осмотические диуретики увеличивают проницаемость стенки нефрона, блокируют работу фиксированных воротных зарядов межклеточных соединений. В то же время, фуросемид и дихлотиазид не обладают таким эффектом. Была создана классификация диуретиков на основе этих данных, которая отражена в ряде монографий, выпущенных А.А.Лебедевым. На кафедре ведется большая работа по поиску новых соединений, обладающих диуретическим действием. Кафедра фармакологии в рамках государственного заказа вместе с химиками ВНИХФИ разработала документацию на отечественные варианты фуросемида, дихлотиазида, триамтерена, спиронолактона. Исследовано действие диуретиков при острой почечной недостаточности.

Профессор А.А.Лебедев всю жизнь работает в вузе. Поэтому его основная работа — подготовка научных и педагогических кадров. Под его руководством и при его консультации подготовлено 28 кандидатов и 11 докторов наук. За время работы в Самаре создана научная школа фармакологов, имеющая единую научную тематику по изучению функции почек и их фармакологической регуляции.

А.А.Лебедев в своих очерках ставит двоякую задачу: с одной стороны, он последовательно излагает достижения кафедры в области фармакологии почек. Очерки имеют свой научный план, логику, свои последовательно решаемые задачи. Особенно важно, что А.А.Лебедев сопоставляет данные, полученные в далекие теперь годы, с работами и достижениями сегодняшнего дня. Очень важно как шла мысль ученых, добывались новые данные, как они реализовались. С другой стороны, весь этот логический комплекс состоит из отдельных работ сотрудников и учеников, теоретиков и клиницистов, которые пришли работать к А.А.Лебедеву. Каждая из этих работ находит свое место в том общем здании, которое и получило название "Фармакология почек". Я думаю, что выпуск таких очерков сыграет большую роль в дальнейшей разработке проблемы и фармакологами-специалистами в различных отраслях, и клиницистами, и вузовской молодежью.

Ректор Самарского государственного медицинского университета член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, лауреат государственной премии и премии Правительства РФ профессор Г.П. Котельников
^

Глава 1. АУТОТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧЕК.


Любое научное направление возникает не на пустом месте. Древнее изречение гласит: «Из ничего не делают ничего даже боги». Поэтому у истоков создания коллектива исследователей, посвятивших себя изучению научной проблемы, обычно стоит незаурядный человек своим трудом и своим примером способный увлечь молодежь на свершение научных открытий и решение проблем. В основе стремления молодежи к этому человеку обычно лежит интерес, по крайней мере так было со мной. В то время, когда я был студентом третьего курса Ивановского медицинского института, я интересовался многими медицинскими специальностями и однажды присутствовал на лекции заведующего кафедрой фармакологии профессора Георгия Михайловича Шпуга. Лекции тогда еще несли большой смысловой и наглядный заряд. Методика их чтения была похожа на те лекции, которые читались в университетах в начале столетия. В частности, они сопровождались демонстрацией опытов на животных. По результатам опыта лектор строил разбор материала, делал выводы о механизмах регуляции функций и механизмах действия лекарств. Быстро забывалось содержание лекций, но помнился их общий настрой и особенно запоминались опыты на животных, некоторые из которых многим моим сокурсникам помнятся и до сего времени.

На этой лекции, о которой я говорю, были представлены две собаки с аутотрансплантированной почкой. Тогда пересадка почки от собаки к собаке была невозможной из-за тканевой несовместимости. Пересаженный орган выступал в качестве антигена по отношению к организму хозяина, вырабатывались антитела, Т-лимфоциты, которые уже потом стали называть киллерами. Пересаженная почка отторгалась и прекращала свою функцию в период от 7 до 21 дня после пересадки. Способов прекращения иммунных реакций, направленных на отторжение трансплантата, тогда не было известно. Другим препятствием к пересадке органов, правда, уже преодолимым в то время, была высокая техника сосудистого шва. И вот во время лекции демонстрируется одна из собак, которой трансплантирована почка на шейные сосуды. В кратких чертах операция состояла в том, что у собаки удалялась одна из почек и переносилась на область шеи, где заранее были отсепарированы сонная артерия и наружная яремная вена. Во время операции был проведен сосудистый шов по Каррелю. Центральный конец сонной артерии соединялся тремя провизорными лигатурами из тончайшего шелка с периферическим отрезком почечной артерии. Когда эти лигатуры натягивались, то образовывался треугольник, грани которого сшивались непрерывным швом тончайшей иглой с шелковой, а позднее и капроновой нитью. Каждая грань состояла из стенки сонной артерии и почечной артерии.

Точно также сшивались и центральный конец наружной яремной вены и периферический конец почечной вены. Кровь поступала из сонной артерии в почку, а возвращалась в общий кровоток из почечной вены по наружной яремной вене. Устье мочеточника выводилось на кожу груди. Устье мочеточника второй почки выводилось на кожу живота, и когда проходил послеоперационный период можно было изучать функцию двух почек: интактной, находившейся в брюшной полости, и аутотрансплантированной, находившейся в области шеи (рис.1).



Рис. 1. Собака с аутотрансплантированной почкой в станке во время опыта.

Не менее интересна была и другая собака, у которой через некоторое время после операции была удалена вторая почка, и собака продолжала жить с одной почкой, аутотрансплантированной. В те годы демонстрация такой собаки была подобна чуду, т.к. операции по трансплантации почки тогда не проводились. Опыт профессора Г.М.Шпуга был нов, необычен. Подобного не было на других кафедрах, и я пришел в кружок при кафедре фармакологии, чтобы изучить как эта почка, не имеющая иннервации (нервы пересекались при операции), могла регулировать свою функцию в зависимости от потребностей организма.

В последствии я узнал, что у нас в России Г.М. Шпуга (1937а, 1937б) первым произвел пересадку почки в эксперименте. Причем во второй из этих работ он впервые поставил вопрос о функции трансплантированного органа. Труднее всего было начало в этой работе. Познакомившись с опытом шва по Каррелю, Г.М.Шпуга много труда приложил к тому, чтобы получить тончайшие иглы и подходящий шелк. Тогда первая пересадка почки удалась, а последующие не удавались одна за другой. В то время Г.М.Шпуга работал в Краснодаре, его первые опыты по трансплантации почки принесли успех после длительной полосы неудач, и он, будучи по специальности физиологом, вполне естественно пришел к мысли об изучении функции полностью денервированного органа, каким была аутотрансплантированная почка. Эти первые опыты дали начало научному направлению, которое после приезда Г.М.Шпуга в Ивановский медицинский институт на должность заведующего кафедрой фармакологии, он и его сотрудники продолжили.

Тогда не было большого различия в тематике научных исследований в области теоретических специальностей медицины. Вопросы регуляции функции органов как при помощи физиологических механизмов, так и при помощи лекарственных веществ составляли единую проблему. В конце 30-х годов на кафедре фармакологии Ивановского медицинского института возникло единое научное направление, которое впоследствии получило название проблем физиологии и фармакологии почек.

В 50-х годах прошлого столетия получило широкое развитие учение И.П.Павлова, а также учение К.М. Быкова о кортико-висцералъной регуляции функций внутренних органов. Не избежал этого и я, когда пришел со своей темой к Г.М. Шпуга и пытался выработать условный рефлекс на водно-молочную нагрузку, вызывавшую увеличение диуреза единственной пересаженной почки (А.А.Лебедев и Л.В.Севастьянова, 1952).

В 1949 году на VII Всесоюзном съезде физиологов Г.М. Шпуга выступил с совершенно оригинальной идеей — восстановить иннервацию аутотрансплантированной почки. Эта приоритетная статья (Шпуга Г.М.,1949) показала, что во время операции пересадки почки возможно сшить центральный конец блуждающего нерва с периферическими концами перерезанных при пересадке почечных нервов. Как известно, центральный отрезок нерва регенерирует в периферический, в котором аксоны подвергаются дегенерации после перерезки и представляют собой только путь по которому регенерируют в паренхиму почки афферентные и эфферентные волокна блуждающего нерва. В те годы разрабатывалась проблема центра и периферии, основы которой были заложены академиком П.К.Анохиным (1937). В условиях анастомоза двух различных нервов было показано, что периферия сохраняет свою специфичность, а центр изменяет свою функцию, обеспечивая полноценную функцию вновь иннервированного органа. Классическим примером этого является перекрестное сшивание нервов сгибателей и разгибателей крыла петуха. После регенерации нервов и перестройки центров сгибания и разгибания функция крыла петуха восстанавливается полностью, т.е. происходит полная перестройка центра, а периферия остается неизменной.

У собаки с пересаженной почкой происходит регенерация центрального конца вагуса в почку. Причем, регенерируют эфферентные холинэргические волокна, входящие в состав блуждающего нерва, и афферентные волокна, в норме иннервирующие легкие. У собаки при операции реинервации почки пересекается ваго-симпатический ствол. Однако симпатические волокна в нем имеют восходящее направление и регенерировать в почку не могут. Таким образом, почка в результате анастомоза нервов может получать только афферентные и холинэргические эфферентные волокна.

Через 2-3 месяца у собаки с пересаженной почкой появляется интересный феномен. Легкое массирование почки вызывает у собаки глубокий выдох, приступ кашля и иногда рвотные движения, что очевидно можно объяснить тем, что раздражение регенерировавших в почку афферентных волокон вызывает поток импульсов по этим волокнам в центр блуждающего нерва и реакции со стороны дыхания. Таким образом, мы получаем объективное свидетельство регенерации афферентных волокон в паренхиму почки (Шпуга Г.М.,1949).

В докторской диссертации, защищенной мной (Лебедев А.А., 1962) при консультации профессора Г.М. Шпуга, имевшей название: «О функции пересаженной реиннервированной почки», был поставлен вопрос о влияниях с интероцепторов аутотрансплантированной реиннервированной почки. Несмотря на большое количество исследований по интероцепции почки долгое время не удавалось получить четких данных, т.к. в одних исследованиях не удавалось получить рефлексов с интероцепторов интактной почки, а в других электрофизиологически хотя и обнаруживалось изменение характера импульсации, но ее значение оставалось непонятным.

Вначале мы постарались проследить влияние на характер дыхания при введении в сосудистое русло почки растворов электролитов (Лебедев А.А., 1957, 1958, 1960, 1959). В проходящую под кожей артерию пересаженной реиннервированной почки инъецировался раствор калия хлорида в концентрации 0,25%. Во время инъекции возникло резкое учащение дыхания. Концентрация 0,25% лишь немного превышает концентрацию хлорида калия в плазме крови, однако такое превышение способно вызвать рефлекторное учащение дыхания с рецепторов пересаженной реиннервированной почки. Причем по данным П.К.Анохина (1937) раздражению в гетерогенных анастомозах подвергаются только окончания, свойственные периферии, т.е. в данном случае только почке, а не регенерировавшему нерву. Реакция же дыхательного центра служит лишь индикатором раздражения рецепторов почки. По-видимому, мы впервые показали столь высокую чувствительность рецепторов почки к растворам калия хлорида (рис.2).

Иной ответ мы наблюдали при инъекции в артерию аутотрансплантированной почки раствора натрия хлорида в концентрации 2%. При этом у собаки наблюдался кашель (Лебедев А.А.,1959). Это подчеркивает, что характер импульсации при инъекции растворов этих двух электролитов в артериальное русло дифференцирован, и это свойственно прежде всего рецепторам почки, которые формируют афферентный стимул при введении солей натрия и калия. Важно, что мы до сих пор не имеем данных о различных видах импульсации с рецепторов интактной почки. Если вводить те же количества натрия и калия хлорида в той же концентрации в общий кровоток, то таких реакций не возникает, что подчеркивает рефлекторный характер реакций именно с рецепторов почки.




Рис. 2. Изменение дыхания у собаки при инфузии в артерию трансплантированной реиннервированной почки растворов хлористого натрия и хлористого калия.

В другой серии опытов было показано, что рефлекторные реакции при введении больших количеств натрия хлорида (инфузия в вену 5% раствора со скоростью 3 мл/мин, в течение 30-60 минут) вызывает у собаки с аутотрансплантированной реиннервированной почкой периоди­чески кашлевую реакцию, которая продолжалась длительное время, пока выделялся натрия хлорид. Очевидно, в этом случае выделяющийся натрия хлорид раздражает рецепторы пересаженной почки и рефлекторно по афферентным волокнам раздражение передается в кашлевой центр.

Таким образом, в условиях хронических опытов без наркоза было показано, что рецепторы пересаженной реиннервированной почки дифференцировано чувствительны к растворам натрия хлорида и калия хлорида. Сейчас практически нет таких исследований по интероцепции органов, однако в последнее время появилась работа о возможности реакций с интероцепторов печени.

Интересно, что наши исследования, имеющие приоритетное значение (Лебедев А.А, 1957,1960), были подтверждены А.Ф.Барановой (1974, 1975) в лаборатории В.Н.Черниговского в институте физиологии АН СССР в Ленинграде. Академик В.Н. Черниговский, заинтересовавшись нашими опытами, прислал в Куйбышев свою сотрудницу, которая овладела методикой операции на собаках, перевезла в Ленинград двух таких собак и выполнила очень интересную работу. Она показала, что нервы интактной почки так же, как и нервы аутотрансплантированной реиннервированной почки, характеризуются низковольтными колебаниями с амплитудой 10-15 мкв с отдельными высоковольтными осцилляциями. Водная нагрузка существенно не изменяет дыхание у собак с аутотрансплантированной реиннервированной почкой, но введение лазикса и бринальдикса сопровождается изменением частоты и амплитуды дыхания. Хлористый аммоний приводит не только к учащению дыхания, но и в ряде случаев к возникновению рвоты. Эти результаты, полученные в столь авторитетном научном центре, подтверждают наши опыты.

Различные другие раздражения пересаженной реиннервированной почки могут вызывать изменение дыхания рефлекторно. Так раздражение рецепторов лоханки повышением гидростатического давления в ней приводит к учащению дыхания (Шпуга Г.М. и Лебедев А.А.,1957),

Эфферентные нервы ауторансплантированной реиннервированной почки также служили объектом нашего внимания. В 1950-1960-х годах сложилось мнение, что основная регуляция почек гормональная, а эфферентные нервы играют только роль в случае усиления тонуса симпатической нервной системы, как, например, при болевых стимулах и других аналогичных факторах. Основой таких утверждений служили опыты, в которых показывалось, что денервация почки не меняет существенно ее функцию.

Для первоначального изучения роли эфферентных нервов в функции аутотрансплантированной реиннервированной почки мы прибегли к тому же методическому приему, что и другие авторы. У собаки производилась перерезка вагуса, анастомозированного с почечными нервами и регенерировавшим в почку. Периферический отрезок этого нерва раздражался индукционным током (Лебедев А.А.,1961). Эффект был обычным для раздражения нервов интактной почки (рис.3). Клубочковая фильтрация, определенная по креатинину, снижалась, а реабсорбция воды в канальцах почек повышалась. Иначе говоря, было получено доказательство, что эфферентные нервы вагуса регенерировали в почку и могут оказывать влияние как на функцию клубочков, так и канальцев.

В последующее время моей работы в Куйбышеве (Самаре) И.Н.Федрушкова (1971,1972) выполнила серьезное исследование по изучению фармакологии эфферентных нервов почки. Стимуляция эфферентных нервов аутотрансплантированной реиннервированной почки вызывала снижение диуреза, клубочковой фильтрации, увеличивала реабсорбцию воды в канальцах почек. Этот эффект не снимался атропина сульфатом, что свидетельствовало о малой роли М-холинорецепторов даже при раздражении холинэргического нерва. Это подтверждает нашу гипотезу о неизменности периферических систем даже в условиях гетерогенного анастомоза.

В то время был известен еще один метод проверки регенерации нерва в ткань. Как известно, денервированные ткани приобретают повышенную чувствительность к адреналину (Cannon W.B. et Rosenbluth A., 1951). На почке этот феномен был показан в опытах В.Ф.Васильевой (1953).

На аутотрансплантированной реиннервированной почке также удалось отметить феномен сенсибилизации к адреналину, однако он был менее выражен, чем в полностью денервированной аутотрансплантированной почке, что было показано в приоритетной работе А.А.Лебедева (1961).

Как известно, введение морфина или апоморфина повышает тонус центра блуждающего нерва, что у собак сопровождается возникновением рвоты. Были поставлены две серии опытов с морфином и апоморфином.


Рис. 3. Изменение функции аутотрансплантированной реиннервированной почки при раздражении индукционным током (стрелки) периферического отрезка регенерировавшего в почку блуждающего нерва. D — диурез; Ссr — клиренс креатинина; U/P — концентрационный индекс креатинина. Прерывистые линии и черные столбики — показатели аутотрансплантированной почки; сплошная линия — интактной почки.

Морфин или апоморфин были введены на фоне диуреза, возрастающего под влиянием водной нагрузки у собаки с аутотрансплантированной реиннервированной почкой. Оба препарата на короткий промежуток времени прекращали нарастание диуреза, что может служить еще одним доказательством функционирующего анастомоза вагуса с почечными нервами. (Лебедев А.А.,1961б). В этом варианте опытов уже не раздражение индукционным током, а стимул из центра блуждающего нерва во время акта рвоты ведет к одной и той же реакции при действии обоих веществ — торможению диуреза.

Таким образом, было по крайней мере три факта, подтверждающих регенерацию эфферентных нервов в ткань аутотрансплантированной почки. В те годы шли довольно жесткие и продуктивные дискуссии на съездах и конференциях. И на заседании секции, где обсуждались вопросы физиологии почек в Минске, член-корреспондент АН СССР А.Г. Гинецинский в 1957 году высказал свое мнение, заключавшееся в том, что холинэргические волокна, входящие в состав вагуса, не могут регенерировать и образовывать функционирующий анастомоз в адренэргическом нерве, волокнами которого и иннервируется почка. Количество холинэргических нервов в почке очень мало. Аргумент в пользу такого заключения, несет в себе работа J.N. Langley et H.K. Anderson (1903), которые удаляли у кошек верхний шейный симпатический ганглий. При этом преганглионарные волокна (холинэргические) не могли, по мнению авторов, образовать функционирующий синапс с постганглионарными (адренэргическими) волокнами. Это был очень весомый аргумент против результатов наших опытов с эфферентными нервами аутотрансплантированной реиннервированной почки. Месяц работы в Государственной медицинской библиотеке в Москве позволил найти эту работу, на которую указывал А.Г. Гинецинский. Все так, как он и говорил: холинэргический нерв не может врастать в адренэргический. Если учесть, что работа выполнена видным английским ученым, основоположником учения о вегетативной нервной системе, то казалось, что наши опыты с эфферентными нервами не имеют перспективы. Но в картотеке библиотеки я натолкнулся на работу доктора И.И. Цыпкина из Казани (1910), который тоже заинтересовался этим вопросом. Он повторил опыт Ленгли, но в отличие от него произвел сшивание холинэргического и адренэргического нервов. После регенерации нервов возник функционирующий анастомоз. Оказалось, что холинэргический нерв может расти в адренэргический и образовывать анастомоз. Он указал на недостаток опытов Ленгли, состоящий в том, что не сшивались нервы, и между ними оставался промежуток около 1 см, образовывался рубец, через который нервы не могли регенерировать.

Мне удалось найти и более современную в то время работу L. Berselli et G. Rossi (1953 ), которые также наблюдали регенерацию и образование функционирующего анастомоза при регенерации холинэргического нерва в адренэргический. Конечно, читатель может понять мое чувство удовлетворения, когда я подтверждал достоверность моих работ этими исследованиями двух авторов. Мои результаты получали теперь не только практическое, но и теоретическое подтверждение.

О функции пересаженной почки опубликовано много исследований. Однако приоритетными в этом плане следует считать исследования Г.М.Шпуга (1937,1949), который провел сравнение функции аутотрансплантированной и интактной почек у одной и той же собаки. Он установил, что можно выделить два периода в функции пересаженной почки — неустойчивый период и устойчивый период, наступающий через 40-50 дней после трансплантации. В периоде устойчивого диуреза пересаженная почка выделяет меньше мочи (30-40%), чем интактная (60-70%), меньше хлоридов, аммиака, креатинина. Данные о пониженной функции пересаженной почки по сравнению с интактной были опубликованы W.J. Dempster et A.M. Joekes (1953) и многими другими авторами. Среди факторов, снижающих работу аутотрансплантированной почки, следует отметить и остановку кровотока во время наложения сосудистого шва, перерезку во время пересадки путей лимфотока, возможное влияние места расположения органа после пересадки и, наконец, возможное влияние пересечения афферентных и эфферентных нервов аутотрансплантированной почки.

Г.М.Шпуга и А.А.Лебедев (1956), А.А.Лебедев (1961, 1962в, 1963, 1965а, 1965б) опубликовали ряд материалов о роли восстановления иннервации в функции пересаженной почки. Скорее всего речь идет о воздействии на трансплантированную почку комплекса факторов, но при этом надо иметь ввиду, что они действуют на денервированную почку. Со времени исследования Клода Бернара в середине 19 века можно насчитать десятки работ, посвященных влиянию денервации на функцию почки. Даже исследования, проведенные с помощью современных методов, не приводят к однотипным результатам. Одни авторы находят существенные изменения в функции почки при денервации, другие не находят изменений. Однако необходимо учитывать, что при пересадке почки весь комплекс повреждающих факторов действует на почку, лишенную иннервации. На этом фоне может усиливаться их действие.

Из данных таблицы 1 следует, что в аутотрансплантированной почке снижена фильтрация, измеренная по клиренсу инулина, а также кровоток, измеренный по клиренсу диодраста. В аутотрансплантированной денервированной почке снижена и реабсорбция натрия в процентах к величине фильтрационного заряда (Лебедев А.А., 1971).

Таблица 1.
^

Функции аутотрансплантированной денервированной почки в устойчивом периоде функционирования


Показатели

Аутотранспланти-рованная денервированная почка


Интактная

почка

Статистическая оценка достовер-ного различия функции почек

Клиренс инулина мл/мин/м2

48,0 ± 2,0

64,4± 2,3

р < 0,001

Клиренс диодраста

мл/мин/м2

159,0 ± 6,4

191,3 ± 6,5

р < 0,01

Максимальная канальцевая секреция диодраста мг/мин/м2

9,5 ± 0,6

12,7 ± 0,9

р< 0,05

А.И. Лоцманова (1960,1970,1972) в Куйбышеве показала, что аутотрансплантированная почка, функционирующая в организме вместе с интактной, имеет тенденцию к уменьшению коркового и мозгового слоев. Это морфофункциональное исследование выявило, что часть нефронов выпадает из общей функции в результате очагового склероза. Повышается проницаемость клубочковой мембраны, что вызывает проникновение инъецируемой в сосуды краски в полость капсулы Боумена. В почке после аутотрансплантации обнаруживаются существенные изменения гломерул, увеличивается полость между сосудистым клубочком и капсулой его. Это изменение наиболее характерно для аутотрансплантированной почки и свидетельствует о склеротическом процессе в большинстве гломерул. Оно характерно и для аллотрансплантанта почки у человека (Томилина Н.А.,2001) и является, очевидно, основной причиной снижения клубочковой фильтрации.

Однако восстановление иннервации почки даже при помощи гетерогенного анастомоза нервов приводит к улучшению функции органа.

Г.М. Шпуга и А.А. Лебедев (1956) проследили в течение 4-х месяцев функцию почки после аутотрансплантации и реинервации и пришли к выводу, что ее функция постепенно улучшается и выравнивается с функцией интактной почки. Выравнивается количество выделенного креатинина, хлоридов, фильтрация и реабсорбция воды. Эти показатели приближаются к показателям интактной почки.

Как следует из таблицы 2, клиренс инулина в 75 опытах не отличается достоверно в интактной и пересаженной реиннервированной почках. Также не отличается и клиренс фенолрота, отражающий величину почечного кровотока, и величина секреции канальцев по фенолроту в интактной и аутотрансплантированной почках. Канальцевая реабсорбция натрия изучалась радиоизотопным методом (Лебедев А.А. и Чистяков Н.М, 1963). Из таблицы следует, что различие в величинах экскретируемого с мочой натрия, выраженное в процентах к величине фильтрационного заряда, статистически недостоверно в аутотрансплантированной реиннервированной и интактной почках.

Таким образом, реиннервация даже при помощи гетерогенного анастомоза нервов не дает возможности выявить различие в функции аутотрансплантированной реиннервированной и интактной почек. Мы провели анализ материала и пришли к выводу, что прямо противоположные результаты о влиянии денервации на функцию того или иного органа по данным различных автором имеют свой причины.

Таблица 2.
^

Функция аутотрансплантированной реиннервированной и интактной почек у собак (М ± σ)


Показатели

Аутотрансплантированная реинервированная почка

Интактная почка

Статистическая оценка достоверности различия функции почек

Фильтрационный клиренс, мл/мин./м2

46,6 ± 15,3

49,0 ± 17,9

р >0,05

Клиренс фенолрота, мл/мин./ м2

93,4 ± 27,6

94,5 ± 34,8

р >0,05

Канальцевая секреция фенолрота, мг/мин./ м2

2,95 ± 0,79

3,02 ± 0,95

р >0,05

Канальцевая реабсорбция глюкозы, мг/мин./ м2

85,3 ± 40,3

105,5 ± 36,7

р >0,05

Натрий, выделенный с мочой, в процентах к величине его фильтрационного заряда

1,18 ± 0,43

1,15 ± 0,63

р>0,05

Концентрационный индекс инулина.

12,4 ± 11,1

12,4 ± 4,8

Различия нет

И.С.Беритов (1959), обобщая влияние десимпатизации на функцию органов и тканей, указывает, что при этом у взрослых животных никаких особенных изменений в функции органов и тканей не возникает. Таким образом, литературные данные определенно показывают, что денервация может и не оказать существенного влияния на функцию почки. Однако это остается верным только для оптимальных условий функционирования денервированного органа. Иная закономерность наблюдается тогда, когда на денервированный орган действуют повреждающие факторы. Литературные данные определенно показывают, что сопротивляемость денервированного органа к действию травмирующего фактора понижена.

Первые обстоятельные данные о пониженной сопротивляемости денервированной почки к действию травмирующего фактора были получены H. Kaiserling et W. Mathies (1935), а также С. Д. Рейзельманом (1940). Авторы изучали развитие аллергического нефрита типа Линдемана — Мазуги в денервированной и интактной почках кроликов. Авторы пришли к выводу, что аллергический нефрит типа Линдемана — Мазуги в денервированной почке протекает крайне тяжело и приводит к развитию склеротического процесса, в то время как в интактной почке эти изменения выражены в гораздо меньшей степени.

В ряде других исследований также отмечается понижение сопротивляемости денервированной ткани к действию травмируюшего фактора и более тяжелое развитие в денервированной ткани патологического процесса.

Общий вывод из этих и других работ, достаточно полно сформулированный И. С. Беритовым (1959), состоит в том, что нормальный обмен веществ в органах и тканях нарушается в какой-то мере после денервации, и денервированные ткани становятся более «хрупкими» по отношению к внешним воздействиям. В денервированных тканях, кроме того, задерживается восстановление нормального состояния.

Если подойти к оценке полученных данных с этих общебиологических позиций, то результаты наших опытов станут совершенно ясными. Денервация почки на месте или «вторичная» денервация аутотрансплантированной реиннервированной почки могут и не изменить функцию почки, по крайней мере в течение ближайших месяцев.

Иная закономерность наблюдается в том случае, когда почка подвергается денервации при пересадке и не создается условий для восстановления иннервации почки в последующем. Как указывалось, аутотрансплантированная почка в момент пересадки и в послеоперационном периоде подвергается действию целого ряда неблагоприятных факторов (ишемия во время пересадки, воспалительная реакция, восходящая по мочеточнику инфекция, возможность образования аутоантител и т. д.).

Важно учесть, что все вышеперечисленные факторы действуют на почку, лишенную иннервации, т. е. на денервированный орган, сопротивляемость которого значительно снижена. Поэтому вполне понятна и пониженная функция, и морфологические изменения в аутотрансплантированной почке, иннервация которой не восстанавливалась.

Результаты нашего исследования показывают, что восстановление иннервации аутотрансплантированной почки является условием для восстановления ее функции, нарушенной после операции пересадки. Восстановление иннервации — важный фактор, обусловливающий полноценность пересаживаемого органа.

Таким образом, Г.М.Шпуга на основе опытов с аутоторансплантированной почкой начал работать в этом направлении, а затем его сотрудники и последователи продолжили это направление, которое трансформировалось в научное направление «Фармакология почек». Это направление стало развиваться и в Самаре /Куйбышеве/, где я руководил кафедрой фармакологии с 1964 по 2000 годы. Материал монографии и составляет рассмотрение основных оригинальных направлений в исследовании проблемы физиологии и фармакологии почек, которые были решены в Самаре.

Проблема аутотрансплантации почки, восстановления ее иннервации оставалась в центре внимания исследований, проводимых в Самаре с 1964 года. Выше уже приводились работы А.И.Лоцмановой (1973) и И.Н.Федрушковой (1972), выполненные под моим руководством в Самаре. К этим исследованиям следует отнести и докторскую диссертацию В.А.Василенко (1968), которая хотя и была выполнена в Иванове, но и план работы и ее методики, а также основные идеи были намечены со мной. Автор изучал явления компенсаторной гипертрофии интактной почки, резецированной почки и аутотрансплантированной денервированной почки. Он показал, что не только интактная, но и единственная резецированная почка способна изменять свою функцию при удалении второй интактной. В ней возрастают и кровоток и гломерулярная фильтрация, но особенно значительно возрастает канальцевая секреция.

Соискатель Ю.А.Зернов (1973) показал, что двухстороннее одинаковое по величине сужение обеих почечных артерий собак вызывает изменения, характерные для рено-васкулярной гипертонии. Однако, несмотря на то, что артерии почек суживались на одну и ту же величину, ни в одном случае не удалось получить двух почек, имеющих одинаковый вес и функцию. Всегда одна почка была уменьшена в весе и объеме, а вторая увеличена. В литературе можно найти указание на явление "почечного противовеса". Возможно, поэтому пересажанная почка, при наличии в организме второй интактной, уменьшена в объеме и атрофирована, а вторая интактная — гипертрофирована. Эта идея "почечного противовеса" нуждается в своем изучении, так как только регуляторные системы организма способны обеспечить равноценную работу обеих почек.

Аутотрансплантированная денервированная почка сохраняет свои компенсаторные возможности после удаления интактной почки, этому процессу не препятствует денервация почки. Однако во время развития компенсаторных явлений определяется меньшая степень повышения клубочковой фильтрации и значительное увеличение выведения натрия и калия, что не позволяет считать аутотрансплантированную денервированную почку идентичной интактной в этих условиях. Очевидно, при трансплантации единственная трансплантированная почка подвергается действию двух видов факторов. Первые факторы — влияния деструктивного порядка: ишемия при пересадке, нарушения лимфотока, механическая травма приводят к снижению функции почки в условиях, когда иннервация почки не восстанавливается. Вторые факторы — компенсаторные. Повышенная нагрузка на единственную почку заставляет более интенсивно функционировать клубочки и канальцы. А.И. Лоцманова показала, что в единственной аутотрансплантированной денервированной почке присутствуют и клубочках и в канальцах морфологические изменения, хотя, очевидно, при компенсаторной гипертрофии единственной аутотрансплантированной почки повышенная функциональная нагрузка на оставшиеся нефроны значительно повышает их функцию. Поэтому и в этих условиях реиннервировать почку необходимо, если рассчитывать на длительный период ее работы.

Итоги работы подведены в монографии А.А.Лебедева "Аутотрансплантация почек" (1971).

  1. *Анохин П.К. Проблема центра и периферии в физиологии нервной деятельности // Сб. работ под ред. П.К.Анохина,- Горький, -1935.

  2. *Баранова А.Ф. Ноздрачев А.Д., Черниговский В.Н. Дыхательные реакции и афферентная активность при воздействии на рецепторы пересаженной реиннервированной почки // Физиол. ж. СССР, -1974, -т.60,№ 4, -с.613- 623.

  3. *Баранова А.Ф. Афферентная активность интактной и пересаженной реиннервированной почки //Автореф., дисс. канд.,- Ленинград,-1975.

  4. *Беритов И.С. Общая физиология мышечной и нервной системы // М., -1959, -T.1.

  5. Василенко В.А. Компенсаторные изменения функций почек после оперативных вмешательств на них // Автореф. дисс. докт. Иваново, Куйбышев,-1968.

  6. *Васильева В.Ф. Влияние эфферентных нервов на функцию почек. Дисс. канд. Новосибирск,-1953.

  7. Зернов Ю.А. Морфология и функция почки при реноваскулярной гипертонии // Автореф. дисс. канд., Куйбышев, - 1973.

  8. Лебедев А.А. и Севастьянова Л.В. Условно-рефлекторное изменение мочеотделения у собак интактной, денервированной и пересаженной почкой. В кн.: Вторая Всесоюзная конференция научных студенческих обществ медицинских институтов, - 1952, - с. 59-60.

  9. Лебедев А.А. Некоторые рефлексы пересаженной реиннервированной почки // Бюлл. эксп. биол. и мед., -1957, № 10, - с. 47-52.

  10. Лебедев А.А. Рефлексы с хеморецепторов пересаженной реиннервированной почки //Материалы 7-й Всесоюзной конф. фармакологов по проблеме фармакологии регуляторных процессов. Харьков, -1958, с. 81-82.

  11. Лебедев А.А. Рефлексы с интероцепторов сосудистого русла пересаженной реиннервированной почки // Сб. научн. трудов Ивановского мед. ин-та,-1959, № 22, с. 247-250.

  12. Лебедев А.А. Некоторые рефлексы пересаженной реиннервированной почки // Бюлл. эксп. биол. и мед,-1960, №12, с.3-7.

  13. Лебедев А.А. Эфферентные нервы пересаженной реиннервированной почки // Бюлл. эксп. биол. и мед.// 1961а, № 4, -с. 8-12.

  14. Лебедев А.А. Влияние морфина и апоморфина на функцию пересаженной реиннервированной почки // Сб. научн. трудов Ивановского мед. института, -1961 б, в.23, -с. I58-I6I.

  15. Лебедев А.А. О функции пересаженной реиннервированвой почки // Бюлл. эксп. биол. и мед. -1961в, №7, -с.19-22.

  16. Лебедев А.А. Влияние адреналина на функцию пересаженной реиннервированной почки //Физиол. ж. СССР ,-1961 г, -т.47, № 7,-с.892-899.

  17. Лебедев А.А. О функции пересаженной реиннервированной почки // В кн.: Материалы II-й Поволжской конф. физиологов, -1961д,--с. 286-287.

  18. Лебедев А.А. О влиянии денервации на функции почек // Материалы III Поволжской конф. физиологов, - 1963, - с.90-92.

  19. Лебедев А.А. 0 функции аутотрансплантированных органов. В кн.: Патология и хирургическая коррекция кровообращения и газообмена. Новосибирск,- 1965,- с.67-68.

  20. Лебедев А.А. Аутотрансплантация почки. Ленинград,- Наука, -1971,- 121с.

  21. Лебедев А.А. и Чистяков Н.М. Определение реабсорбции натрия в канальцах почки методом меченых атомов. В кн.: Сб. рационализ. предложе­ний и изобретений в медицине и биологии. Иваново,-1963,-с. 69-70.

  22. Лебедев А.А. Функция пересаженной почки.// В кн.: «Физиология почек», -1972,-с. 256-267.

  23. Лоцманова А.И. Особенности строения сосудистого русла аутотрансплантированной почки собаки // Материалы 5 Поволжской конф. физиологов, биохимиков и фармакологов с участием морфологов. Ярославль, -1969, -с.447-448.

  24. Лоцманова А.И. Состояние органного кровеносного русла аутотрансплантированной почки собаки. Автореф. дисс. канд.,Куйбышев,-1972.

  25. *Рейзельман С.Д. Экспериментальный аллергический гломерулонефрит. Сообщение 2.Роль денервации почек в возникновении экспериментального нефрита // Клин. Мед., -1940, № 5, -с.31-39.

  26. Федрушкова И.Н. Влияние эфферентных почечных нервов и дигидроэрготамина на кортикальный и медуллярный кровоток почки // Материалы III Съезда фармакологов СССР. "Современные проблемы фармакологии", -Киев,-1971,-с. 281-282.

  27. Федрушкова И.Н. К фармакологии афферентных нервов почки //Автореф.дисс. канд., Куйбышев, 1972.

  28. *Цыпкин И.И. К вопросу о сшивании периферических нервов и задних корешков спинного мозга. // Диссертация. Казань, 1910.

  29. *Шпуга Г.М. Опыт пересадки почки у собаки при помощи сосудистого шва / /Докл. 7-го Кавказского съезда физиол., биохим., фармакол.,-1937а, -с. 97-100.

  30. *Шпуга Г.М. Мочевыделительная функция пересаженной почки у собак по сравнению с непересаженной почкой. Докл. 7-го Кавказского съезда физиологов, биохим., фармакол.,-1937б, -с. 101-I08.

  31. *Шпуга Г.М. О функции пересаженной почки // В кн.: Проблемы советской физиологии, биохимии, фармакологии, -1949,-т.I, -с.535-543

  32. Шпуга Г.М., Лебедев А.А. О функции реиннервированной пересаженной почки //Эксперим. хирургия,-1956,№ 4, -с.59-64.

  33. Шпуга Г.М., Лебедев А.А. О функции реиннервированной пересаженной почки // Материалы к докл. Поволжской конф. физиологов, биохимиков, фармакологов, - Куйбышев,-1957,-с.285-286.

  34. *Berselli L. ,Rossi G. Recherches sur la regeneration des fibres preganglionaires du sympathique // Acta Anat.,-1993,-v.19,№ 2,-p.132-138.

  35. *Cannon W.B. ,Rosenbluth А. Повышение чувствительности денервированных структур. Закон денервации. М.,-1951.

  36. *Dempster W.J., Joekes A.M. Functional studies of the kidney-auto transplanted to the neck of dogs //,-1953,-v.147,-№ 2,-p 99-118.

  37. *Kaiserling H., Mathies W. Die allergisch-hyperergische Gewebsreaction der entnervten Nierre. Virchow Arch., Path. Anat., -1935, -v.295, № 3,- p. 458-479.

  38. *Langley J.N., Anderson H.K.. Observation on the regeneration of nerve-fibres // J.Physiol.,-1903, -v. 29,-p.111.

    _________________

    Примечание. В этом указателе литературы, как и в последующих, знаком * обозначены работы других лабораторий и кафедр, привлеченные для обсуждения материалов автора очерков и его сотрудников.
  1   2   3   4   5   6   7



Скачать файл (4064 kb.)

Поиск по сайту:  

© gendocs.ru
При копировании укажите ссылку.
обратиться к администрации