Logo GenDocs.ru

Поиск по сайту:  

Загрузка...

Реферат -Повреждение токсикантами клеточных мембран - файл 1.doc


Реферат -Повреждение токсикантами клеточных мембран
скачать (58.5 kb.)

Доступные файлы (1):

1.doc59kb.03.12.2011 23:16скачать

1.doc

Повреждение токсикантами клеточных мембран.
В основе токсического действия веществ лежит повреждение клеток, сопровождающееся их функциональными, либо структурно-функциональными изменения. Разнообразие формирующихся при этом эффектов со стороны целостного организма обусловлено сложностью организации клеток, многообразием клеточных форм, составляющих организм. Сформировавшиеся в процессе эволюции особенности структуры и функции отдельных клеточных типов, формирующих различные органы и ткани, настолько существенны, что чувствительность различных клеток к токсикантам может отличаться в тысячи раз. Тем не менее, живое объединено общностью фундаментальных свойств , а это позволяет выделить и некоторые общие механизмы, лежащие в основе цитотоксического действия ксенобиотиков. К числу важнейших можно отнести следующие:

- нарушение энергетического обмена;

- нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;

- активация свободно-радикальных процессов в клетке;

- нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления;

- повреждение клеточных мембран;

Необходимо отметить, что все эти механизмы тесно связаны друг с другом. Порой один из них является пусковым, но в дальнейшем особую значимость для судьбы поврежденной клетки приобретают другие. Очень часто два или несколько из упомянутых механизмов связаны между собой по типу "порочного круга". В этой связи их выделение носит искусственный характер и оправдывается только целями данного издания.

1.Основные свойства и функции биологических мембран

1.1. Плазматическая мембрана. Содержимое клетки отграничено от окружающей среды плазматической мембраной. Благодаря этому поддерживаются условия, позволяющие структурным элементам клетки выполнять присущие им функции. С другой стороны через плазматическую мембрану осуществляется непрерывный транспорт различных молекул, чем и обеспечивается обмен веществом между средой и клеткой. Например плазматическая мембрана печеночной клетки имеет площадь около 8000 мкм2. Такая большая площадь контакта с окружающей средой полностью обеспечивает обмен веществ клетки. Толщина плазматической мембраны составляет около 10 нм. Наконец в мембране локализуются белковые структуры, формирующие ионные каналы, рецепторы для физиологически активных веществ, обеспечивающие восприятие сигналов, регулирующих биологическую активность клетки (см. ниже).

Мембрана образована двумя слоями молекул липидов, гидрофобные части которых направлены друг к другу, а гидрофильные в сторону окружающей и внутренней среды клетки. Основные группы липидов - фосфолипиды (фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, сфингомиелин), гликолипиды, нейтральные липиды (холестерол и т.д.). Молекулы липидов легко диффундируют в липидных слоях. Время нахождения отдельной молекулы на неизменной позиции составляет 10-8 - 10-9 сек. Обмен молекулами между слоями осуществляется редко. Распределение молекул различного строения между слоями асимметрично.

В мембрану встроены белковые молекулы, которые часто пронизывают всю ее толщу, либо погружаются на различную глубину, локализуясь на внешней или внутренней стороне. Углеводный компонент клеточной мембраны представлен главным образом гликопротеинами. Они располагаются на внешней поверхности мембраны. Мембраны различных клеток существенно различаются по своему строению и функциям. В клеточной мембране печени обнаруживается около 20 энзимов. Активность энзимов во многом зависит от липидного состава мембран. Особыми свойствами обладают возбудимые мембраны нервной, мышечной и железистой тканей. Изменение их свойств в ответ на стимул являются важнейшим звеном цепи биологических процессов, лежащих в основе формирования реакции организма на внешние и внутренние раздражители.

Плазматические мембраны, несмотря на преимущественно липидный состав, способны пропускать низкомолекулярные водорастворимые вещества, так как содержат поры со средним диаметром 0,7 - 1,0 нм. Полагают, что поры, заполненные водой, сформированы белковыми молекулами. Объем воды, содержащейся в мембранах, составляет от 30 до 50% от общего их объёма. Максимальная молекулярная масса водорастворимого вещества, способного проникать через плазматические мембраны, - около 200 дальтон.

Клеточные мембраны чрезвычайно динамичный элемент. Их строение изменяется в соответствии с условиями окружающей среды и потребностями клетки. Увеличение площади поверхности растущей клетки осуществляется за счет слияния клеточной мембраны с синтезируемыми в цитоплазме (аппарат Гольджи) микровезикулами. Этот же процесс обнаруживается и у не растущих секреторных и нервных клеток, которые путем отшнуровывания микровезикул выделяют в окружающую среду биологически активные вещества (гормоны, нейромедиаторы).

Известен и противоположный процесс - поступления необходимых веществ из окружающей среды в клетку, путем захвата фрагментом клеточной мембраны субстрата, погружением его в цитоплазму и отшнуровывания от остальной мембраны. Слияние мембраны с везикулами и их отшнуровывание обеспечивают динамичность её состава.

Важными свойствами клеточной мембраны является её электрический заряд и электрическая проводимость. Наружная сторона мембраны клеток в состоянии покоя заряжена положительно. Полярность мембраны определяется отчасти асимметричностью липидных слоев, отчасти наличием в её составе белковых молекул и гликопротеинов. Особое значение имеет градиент концентрации ионов по обе стороны мембраны, поддерживаемый благодаря энергозатратным процессам. Таким образом свойства мембраны и обмен веществ в клетке тесно связаны. Вещества, вмешивающиеся в обмен липидов, существенно влияют на свойства биологических мембран.

^ 1.2. Цитоплазматические мембраны. Внутри клеток имеются многочисленные мембранные структуры, образующие эндоплазматический ретикулум, мембрану ядра клетки, митохондрии, аппарат Гольджи, лизосомы. Эти структуры образованы двумя слоями биологической мембраны. Между этими слоями имеется пространство толщиной около 10 нм. Общая толщина внутриклеточных мембран - около 25 нм.

Мембрана клеточного ядра представляет собой специализированный отдел эндоплазматического ретикулума. Пространство, находящееся между двумя листками мембраны, по-видимому сообщается с межклеточным пространством. Этим путем токсиканты могут проникать непосредственно в ядро, минуя цитоплазму, что прослеживается, в частности, при поступлении в клетку акридиновых красителей. Ионы Na+ также поступают в ядро из экстрацеллюлярной жидкости по эндоплазматическому ретикулуму. Наличие пор в ядерной мембране диаметром 50 - 100 нм обеспечивает обмен веществом между ядром и цитоплазмой. Даже макромолекулы (РНК, энзимы и др.) проходят через мембрану путем простой диффузии.

Цитоплазматические мембраны служат организующим субстратом для объединение в единый комплекс ряда энзиматических систем. Например, мембраны митохондрий представляют собой сложную мозаику взаимодействующих энзиматических групп. Складчатость мембран способствуют увеличению площади их поверхности и тем самым интенсификации обменных процессов. Общая площадь мембран митохондрий печеночной клетки оценивается в среднем в 29000 мкм2. В качестве матрикса для энзимов выступают и другие мембранные структуры: гладкий и шероховатый эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи. Эти структуры участвуют в обмене веществ. Так, на рибосомах, локализующихся на мембранах шероховатого ретикулума, осуществляется синтез белка; энзимы гладкого эндоплазматического ретикулума - важнейший элемент метаболизма ксенобиотиков; аппарат Гольлджи - основная секреторная структура клетки.

Токсическое действие многих веществ сопряжено с их влиянием на состояние мембранных структур. Оно может быть прямым и опосредованным. Наиболее вероятными механизмами опосредованного повреждения биологических мембран при интоксикациях являются:

- активация перекисного окисления липидов;

- активация фосфолипазной активности.

^ 2. Действие токсикантов на мембраны

2.1. Прямое действие на мембраны

Возможно действие ксенобиотиков непосредственно на липидный бислой или белковые компоненты биомембран. Развивающиеся вследствие этого эффекты могут быть как неспецифичными (отсутствие строгой зависимости между структурой токсиканта и развивающимся эффектом), так и строго специфичными. Специфичность является следствием действия токсикантов на энзимы и рецепторные белковые комплексы (см. выше). Часто действие носит смешанный "полуспецифический" характер.

В результате неспецифического действия многочисленных токсикантов (бензола, толуола, динитробензола, хлороформа, мылов, сапонинов, смачивающих веществ, тяжелых металлов и других денатурирующих агентов) может нарушаться структурная целостность мембран, что приводит к деформации, лизису клетки и её гибели. При действии таких веществ на мембраны эритроцитов развивается гемолиз.

Действуя в малых дозах на возбудимые мембраны нервных клеток ЦНС, органические растворители, спирты вызывают седативно-гипнотический. В действии этих соединений, помимо неспецифических, прослеживаются и отчетливые специфические механизмы. Так, вещества со свойствами "неэлектролитов" накапливаясь в мембранах, одновременно изменяют их проницаемость для ионов Na+, K+, Ca+2, Cl- (рис. 1).
Рисунок 1. Возможные механизмы непосредственного действия токсикантов на биологические мембраны

Многие токсиканты избирательно действуют на мембраносвязанные энзимы, транспортные системы, рецепторные комплексы к биологически активным веществам. К числу таких в частности относятся гликозиды, агонисты и антагонисты нейромедиаторов и гормонов, блокаторы ионных каналов и многие другие.

^ 2.2. Активация перекисного окисления липидов

Благодаря ненасыщенности углеводородной цепи жирных кислот и непрочности связи аллильных атомов водорода с метиленовыми группами, фосфолипиды клеточных мембран наиболее предрасположены к реакции окисления, инициируемой свободными радикалами, образующимися в клетке. Этому способствует и то обстоятельство, что молекулярный кислород в 7 - 8 раз лучше растворяется в липидной фазе, чем в воде и гидрофильных сайтах клетки. Существенная активация процесса образования свободных радикалов при химических воздействиях приводит к усилению перекисного окисления липидов и повреждению биологических мембран. Процесс перекисного окисления усиливается вторичным образованием из липидов высоко реакционно-способных и легко диффундирующих карбонильных радикалов, которые могут обусловливать неблагоприятные процессы, развивающиеся в клетках далеко за пределами сайта своего образования не только клетки, но и органа.

Не смотря на многочисленные исследования до настоящего времени нет четких представлений о значении активации перекисного окисления липидов для развития токсического процесса, инициируемого даже такими мощными прооксидантами, как паракват, адриамицин, нитрофурантион и т.д.

Для развития патологического процесса важно, чтобы окислительно-восстановительный цикл превращения ксенобиотика "работал" достаточно долго, с тем, чтобы произошло истощение механизмов антирадикальной защиты клетки (см. выше). Поскольку непродолжительная инициация окислительно-восстановительного цикла трансформации ксенобиотика может стимулировать систему антиокисдантной защиты, при интоксикациях некоторыми прооксидантами возможно развитие парадоксальной реакции, а именно - угнетение процесса окисления липидов в тканях.

Для развития процесса важна степень насыщенности тканей кислородом. В полностью аэробной среде образующийся из ксенобиотика восстановленный метаболит подвергается быстрому обратному окислению. При этом значительно возрастает количество радикалов в виде вторичных активных форм кислорода. Поэтому хорошо снабжаемые кровью и насыщенные кислородом ткани (легкие, сердце, головной мозг) являются более чувствительными к повреждающему действию прооксидантов.

^ 2.3. Активация фосфолипаз

Важным механизмом повреждения биологических мембран является гидролиз фосфолипидов, наступающий вследствие активации фосфолипаз (особенно фосфолипазы A2). Активация энзима происходит в результате прямого или опосредованного (гипоксия, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция и т.д.) действия многих токсикантов на клетки организма (рисунок 2).

Результатом действия фосфолипазы А2 на липиды биологических мембран является высвобождение арахидоновой кислоты. Последняя является, в свою очередь, субстратом энзима циклооксигеназы. Превращение арахидоновой кислоты под влиянием энзима приводит к образованию эйкозаноидов (простагландинов, тромбоксанов, простациклинов) - веществ, активирующих воспалительные процессы в тканях. Под влиянием другого энзима, 5-липоксигеназы, арахидоновая кислота превращается в лейкотриены и эйкозатетраеноевые кислоты. Эти вещества являются химиоатрактантами нейтрофилов, веществами, регулирующими сосудистую проницаемость.

Еще одним продуктом энзиматического расщепления липидов мембран является фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ) - клон биологически активных веществ (более 150 аналогов) близкого строения. ФАТ чрезвычайно токсичные вещества (LD50 для кролика - 0,005 мг/кг; для собаки - 0,07 мг/кг), вызывающие при внутривенном введении шокоподобное состояние (острый, некупируемый коллапс, бронхоспазм и др.).
Рисунок 2. Образование биологически активных веществ при участии фосфолипаз, активируемых в ходе токсического процесса

^ 3. Биологические последствия действия токсикантов на мембраны

Вещества, действующие на клеточные мембраны, как правило, изменяют следующие их параметры:

1. Проницаемость. Изменяется поступление субстратов в клетки и отток продуктов метаболизма. Действие проявляется изменением интенсивности обмена веществ в клетке, нарушением электрических свойств мембран.

2. Электрический заряд. Нарушается раздражимость возбудимых клеток.

3. Структурная организация. Нарушается структура клетки, возможна клеточная гибель.

Кроме того, патохимические процессы, проходящие в мембране, приводят к образованию целого ряда биологически активных веществ (см. выше), участвующих в патогенезе токсического процесса.

Поскольку система внутриклеточных мембран также является мишенью для действия многочисленных токсикантов, среди них можно выделить группу митохондриальных ядов, повреждающих различные звенья процессов биоэнергетики, веществ действующих на шероховатый (нарушение процессов синтеза белка) и гладкий эндоплазматический ретикулум (индукция или угнетение метаболизма ксенобиотиков), лизосомальные мембраны (аутолиз клеток) и др.[1]


Скачать файл (58.5 kb.)

Поиск по сайту:  

© gendocs.ru
При копировании укажите ссылку.
обратиться к администрации